药物不良反应的宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。常用的流行病评价方法有病例对照研究及队列研究。前者是已知结果（即发生了某不良反应后），追查由某药物引起的可能性大小；后者是对研究对象追踪观察一段时间，比较暴露于药物的研究对象中不良反应的发生率是否较不暴露于药物的研究对象更高。显然，队列研究的结果更具可信性。

　　但无论是病例对照研究还是队列研究，即使当研究结果检验有统计学意义时，在下因果关系的结论时也应谨慎，尤其是病例对照研究。

提出不良事件与药物相关的假设的方法有：差异法、协同法、共变法、类比法、排除法。

由于临床的复杂性，采用个案药物不良反应的因果关系判断方法所确定的药物与某不良反应之间对应的因果关系，有时仅仅反映了该病例本身，具有特殊性，一般不能推广到其他病人。如果这种病例报道多了，通常，从中可形成药物与某不良反应之间的因果假设，但仍不能肯定，有待通过严密的流行病学设计，调查研究，对假说进行验证或驳斥。即使统计学检验有意义，在下肯定结论时仍应谨慎，尚应符合流行病学的因果判断原则。

流行病学的因果判断原则

　　任何因果关系必有其内在联系，而内在联系是靠一些相关因素连结起来的。因此，在判定因果关系时一定要以这些相关因素作依据，也就是说，首先要考虑假设的“因”与实际上的“果”之间是否存在着相关性。

　　联系的强度

　　毫无疑问，联系的强度越大，形成因果关系的可能性也越大。要知联系的强度如何，必须借助于流行病学方法，从而形成药物流行病学自身的思维和实施方法，随着我国药物流行病学工作的向前推进，其方法也必将逐步充实和完善。

　　评估因果联系的强度，可以通过相对危险度（RR）和比值比（OR）来表达，RR是药物暴露组ADR的危险度（发生率）除以非暴露组ADR的危险度（发生率）。例如在一组接受指定药物的病人中观察到12／1000人年发生某种医学事件，另一组未接受同一药物的病人仅观察到2／1000人年，按上法相除得 6。这并非表示事件的发生如何频繁，而只说明暴露组出现事件的频率是非暴露组的6倍。

　　如因选择性偏倚而不能计算出测定RR所必须的频率或出现无相关的假象时，为了测定RR的估计值，可以应用OR。当暴露组病人的ADR的出现率逐渐下降到罕见水平时，OR就越来越接近RR，大于1的值表示与药物暴露有关的危险度上升，小于1则表示下降。

　　剂量效应关系

　　剂量增加的意义并非仅指投与病人用药量的实际增加，而是以3个途径表达出来的：①投与了增大的药量；②个体存在较大的生物利用度；③用药时间持续延长。以上任何一种或一种以上的途径都代表着加大了的用药剂量。当我们在加大可疑药物剂量的同时，其危险度也随之上升，就可以说这种现象具有剂量效应关系。如果能以剂量效应曲线显示出效应随剂量增加而加大的生物学阶梯图象，就说明可能存在因果联系。确定实际的暴露剂量既不能唯一依据数据库的记录，也不能仅凭病历记载和处方检索，因为病人的依从性不佳很可能造成剂量增加的假象。除非有客观证据能说明病人确实摄取了处方的加大剂量，否则，剂量效应关系是难以成立的。但当尚未肯定剂量效应关系时，并不一定就能排除可能存在的因果关系，因为量效关系并不是因果关系的唯一依据。

　　联系的一致性

　　如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中对某一药物引起某医学事件所进行的研究均能获得类似的结果，就会增加这种联系的可靠性程度。这种在联系上的一致性就是因果联系的可重复性；当一研究结果不具有可重复性时，其结果可能就属于假阳性。

　　当某一可疑药物导致某种医学事件的因果联系被不同的研究者评估时，由于各个研究者所征集到的病例数太少，可能造成研究结果互不一致，或者把握度（检验效能）不足以证实是否存在因果联系。此时，如能利用meta-ana1ysis方法进行分析，往往可获得符合客观情况的结果。

　　联系的特异性

　　所谓联系的特异性指的是某种药物只会引起某种医学事件，而别的药物则不然。例如反应停致短肢畸形，氯碘羟喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。

　　有因必有果，有果必有因，当病例符合时，可加强事件原因推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可就因此而排除因果联系。因为此种特异性不可能使每一例药物暴露者都因应用某一特定药物而出现同一种医学事件；也就是说特异性不可能出现在所有药物暴露者身上，就象反应停不可能使每一位怀孕早期用药的孕妇都生下短肢畸形婴儿一样。

　　联系的时间性

　　先因后果，联系的时间性不仅指“因”必在“果”之前，而且还表示在药物暴露后的一定时间内出现医学事件这一明确的事实。以氯碘羟喹所致的SMON为例，本来是因有腹痛、腹泻才服用该药的，而在服后不久或间隔数日之后又出现了剧烈的腹痛和腹泻。事发的早期，难以和疾病本身的症状相区别，至于伴有的神经症状就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羟喹致SMON的假设后，就注意到暴露者的医学事件都是在一定时段内发生的，说明了联系的时间性。反应停事件则具有更独特的时间联系：①只有在早孕4～8周内服药才有导致短肢畸形的可能；②实际上母亲眼药后不久就已形成了胎儿畸形，早产或足月产下的畸形婴儿只不过是事实的延后出现而已。

　　联系的合理性

　　所谓联系的合理性是指从医学和生物学角度衡量，因果联系的判断是合理的，符合科学逻辑的。例如反应停所致短肢畸形都是在怀孕早期眼药后所形成的，而这一段时间正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羟喹致SMON有服药后舌着绿色，尿、粪色亦然的现象，后经检验此着色物质正是致病的氯碘羟喹的三价铁络合物。

ADR因果关系评价的常用方法有哪些？

　　ADR因果关系评价(causality assessment)是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。目前，国际上对ADR因果关系评价有多种方法，如Karach和Lasagna方法，计分推法，以及贝叶斯不良反应诊断法等。其中以前者为最常用，它的评价准则是：①用药与反应出现的时间顺序是否合理；②以往是否有该药反应的报道；③发生反应后撤药的结果；④反应症状清除后再次用药出现的情况；⑤有否其它原因或混杂因素。该法的具体内容如下：

　　肯 定（definite）： 用药以来的时间顺序是合理的
该反应与已知的药物不良反应相符合
停药后反应停止
重新开始用药，反应再现

　　很可能 (probable)： 时间顺序合理
该反应与已知的药物不良反应相符合
停药后反应停止
无法用患者疾病来合理地解释

　　可 能 (possible)： 时间顺序合理
与已知的药物不良反应符合
患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果

　　条件的 (conditional)：时间顺序合理
与已知的药物不良反应不符合
不能合理地以患者疾病来解释

　　可 疑 (doubtful)： 不符合上述各项标准

WHO国际药物监测中心对可疑不良反应的因果关系如何分级？

　　WHO国际药物监测中心将可疑不良反应的因果关系分成如下级别：1.certain, 2.probable/likely, 3.possible, 4.unlikely, 5.conditional/unclassified, 6.unassessible/unclassifiable。实际上，主要是4级，即肯定(certain)，很可能(probable/likely)，可能(possible)，不太可能(unlikely)。conditional/unclassified和unassessible/unclassifiable均不属于因果关系的正式术语，前者是指报告资料有待作进一步的补充和评价，然后再决定其级别；后者是由于报告资料不足或存在矛盾而无法评价。WHO因果关系评价的具体内容如下：

CERTAIN
A clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenological, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary.

PROBABLE/LIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response in withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition.

POSSIBLE
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear.

UNLIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations.

CONDITIONAL/UNCLASSIFIED
A clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment or the additional data are under examination.

UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLE
A report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified.

如何用记分推算法评价ADR因果关系？

　　记分推算法在病例分析时，对用药与反应出现的时间顺序、是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级，详见下表：

问 题 是 否 不知道
a. 该反应以前是否已有报告 +1 0 0
b. 本例ADR是否在使用所疑药物后出现 +2 -1 0
c. 当所疑药物停用后，使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善 +1 0 0
d. 再次使用所疑药物，ADR是否再出现 +2 -1 0
e. 是否有其他原因(药物之外)引起这种反应 -1 +2 0
f. 当给安慰剂后这种反应是否能再出现 -1 +1 0
g. 血(或其他体液)的药物浓度是否为已知的中毒浓度 +1 0 0
h. 当增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻 +1 0 0
i. 患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应 +1 0 0
j. 该不良反应是否有客观检查予以确认 +1 0 0    

　　--总分≥9分：肯定有关(defintite)
　　--总分5～8分：很可能有关(probable)
　　--总分1～4分：可能有关(possible)
　　--总分≤0分：可疑(doubtful)