继续讲故事:DNA之二


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送交者: james_hussein_bond 于 2009-09-28, 22:23:30:

DNA测序如果不算是生物学里面最大的问题,也一定是生物化学里面最大的问题。DNA链的双螺旋结构,被列为二十世纪最伟大的科学发现之一。四种核苷酸按照什么顺序排在DNA链上,而这种排序又如何决定蛋白质的合成以及对生命体内各种化学过程的作用,则是之后生物学界要回答的对生物和医学都有深远影响的问题。首先要有一个能给DNA测序的方法。老前辈桑格因为发明现在还通用的桑格法而第二次获得诺贝尔奖(第一次是为定出胰岛素的结构)。桑格法用了三十年了,仍然占据着DNA测序的主导地位。和三十年前相比,现在的化学分析手段提高了不知多少个数量级。相应的,DNA测序手段也应该有个突破了。人类基因组计划一共花了三亿美元。如果今天重新作,技术的改进可以把钱省到五千万。所有人的梦想是有一个新突破,能够用一千美元就完成这样一件工作。如果有人现在做到了,得诺贝尔奖都是有可能的。

自从纳米技术被炒热后,有人提出用纳米微孔测序。办法是将DNA链穿过纳米微孔,利用核苷酸的不同大小,当它们通过微孔时,测量DNA链速度的变化,或相应的电信号或机械信号的变化,来定出核苷酸的顺序。这个拿DNA线穿纳米针鼻的主意,顶多是有人用分子动力学模拟一下,没有多少人当真。三年前,章老师提出了用纳米电极测量核苷酸的电阻,以此给DNA测序,并申请了专利。章老师说到做到,从NIH申请到了经费,凑起人手要把这想法实现。对于这个想法,多数人认为不会成功。但是如果真成功了那就真把DNA测序费用降到一千美元了。

王永来橡树岭好几个月了,工作不可想象的困难。他整天和鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶这四种核苷酸分子的模型作斗争。无论他如何尝试,都无法在模拟中令这些分子老老实实地沿着设计的方向排好,再从两个纳米电极之间横躺着穿过去。他做了纳米微孔的模拟,发现用那个容易多了。他不由得怀疑用纳米电极比纳米微孔是更加疯狂的主意。去问章老师,章老师建议如果分子热运动太大,可以降低模拟的温度。王永对这个建议感到十分疑惑,因为实验都是设计在室温下做的。如果温度那么重要,为什么只在模拟上降温?事实上,还没有听说过有人在低温下做DNA测序呢。

正当王永被核苷酸的热运动搅得焦头烂额的时候,合作团队已经做出了重大成果。在实验方面,博士后李兰买来了冷冻的四种纯核苷酸,用电化学的办法长了纳米电极,居然让她测出了每种核苷酸的电流电压曲线。理论方面,罗马尼亚老头也不含糊,在计算新星帮助下用第一原理算出了四种核苷酸的电流电压曲线。当李兰把独立得出的理论和实验曲线放一块儿给大家看时,组里所有人都沸腾起来了:理论和实验符合得太好了!四种核苷酸的电阻都不一样,而理论和实验的结果中,四种核苷酸电阻大小的排序完全相符。甚至从数值上看,只要把实验曲线乘以一百,就和理论曲线基本吻合。这简直是奇迹。如果这结果是对的,就证明了用纳米电极来测量核苷酸电阻确实能区分出四种核苷酸。换句话说,这个方法就被证明可以用来做DNA测序!章老师激动地说,快把文章写出来,又是一篇《自然》。转身看见王勇,说你算算这一百倍的因子是怎么来的,把你也加入作者名单。这篇文章要把所有人都加进来。

章老师立刻打电话给罗马尼亚老头,报告这个好消息,同时问他能不能尽快把理论部分写出来。罗马尼亚老头说如果你急着要我今天晚上熬夜写,明天就可以给你。章老师大喜,说好,我叫王永把电路模型算出来,到时候可以把理论和实验完全衔接起来,我有把握能发到《自然》上面去。大家好好干,以后还有更多的好工作要做。

这天王永离开实验室的时候,觉得前景一片光明。




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