◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 　　方舟子，你好！ 　　素闻你的大名，钦佩你在学术打假方面的勇气。我也学你一次。 　　中国现在倡导建设自主创新型国家，这也是我们学人努力的方向。我们期待 着有自主创新的重大成果出现，但我们也不能自欺欺人，总是出些上海交大“汉 芯”芯片之类让人汗颜的成果。2个月前在成都的一个学术会议上，听到有同道 中人质疑SiBiono公司的Gendicine产品专利，回来后用心探究了一番，果然发现 一些门道。现借你的地盘一用，公开我对Gendicine产品专利的研究发现，希望 能借此提醒大家，要脚踏实地地做事，不要自以为是地耍小聪明，如此才能切实 提高我国的自主创新水平，才能真正为国争光。 　　今又生（Gendicine）的专利迷雾 　　作者：冷眼 　　彭朝晖、SiBiono、Gendicine（今又生），这三个单词如今已知名于中国 乃至全世界，何也？盖彭朝晖创建的SiBiono公司成功推出了世界第一个基因 治疗药物Gendicine。从SiBiono公司的网站（www.sibiono.com）上，可以很方 便地找到该公司及时收集并转载的相关评述和新闻报道，可以发现，已有诸多 光环戴到了彭朝晖的头上，Gendicine的诞生也已被认为是中国建设自主创新 型国家的典型例子。 　　但Gendicine真的如彭朝晖宣称的、中国宣传的那样，是自主创新的成果， 具有完全的自主知识产权吗? 　　美国的Introgen Therapeutics公司也在研制开发Gendicine的同类产品 Advexin (早些时候称为INGN 201)。在2006年3月发布的公司2005年度报告中， Introgen就质疑SiBiono侵犯了它的产品专利权 （http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=121960&p=irol-sec），但 因担忧中国恶劣的执法环境及可能存在有政治因素的影响，对能否获得SiBiono 的赔偿没有信心。 　　那么，SiBiono的Gendicine到底有没有自主知识产权？有没有侵犯Introgen 的专利？ 　　检索中国国家知识产权局网站（http://www.sipo.gov.cn/sipo/）可知， Introgen拥有的专利“重组p53腺病毒方法和组合物”于1994.10.28申请， 2002.2.27获得授权，专利号94194354.2，发明人是W.W.张和J.A.罗斯；SiBiono 拥有的专利“病毒载体与人肿瘤抑制基因的重组体及其应用”于2002.5.8申请， 2004.11.24获得授权，专利号02115228.4，发明人是彭朝晖和张晓志。 　　细心研读SiBiono的这份专利，发现专利说明书中有这样的描述：“含有腺 病毒5全基因组的重组载体pGT-2”，“将腺病毒E1区及其上游序列分别拼接到 p53基因的最外侧，构成p53复合基因”，“将构建好的重组载体pGT-2和p53复合 基因共转染大肠杆菌株BJ5183，使二者发生同源重组。…，获得重组载体pGT-3， 该载体中含有腺病毒5大部分序列（其E1区及上游部分序列被p53基因表达盒置 换）”。按照公认的DNA同源重组的原理来看这段描述，实在让人看不明白，用 这个构建方案和路线，怎么就获得了腺病毒5基因组序列E1区（452--3328）缺失 的pGT-3（或图1B中的pGT-3603）？ 　　另外，从SiBiono的这份专利中可以看出，在从含Ampr基因的pUC18质粒开始， 构建pGT-2和pGT-3的两次重组过程中，均没有采用现在普遍通用的抗生素抗性转 换筛选策略。不知彭朝晖和张晓志当初为什么会这样设计构建方案？也不知彭朝 晖和张晓志在实验中挑取了多少个菌落用了多长时间才筛选鉴定出想要的pGT-2 和pGT-3？ 　　或许，只有SiBiono公开他们的实验记录后，我们才会得知上面两个问题是 如何被解决的。并且，可能只有彭朝晖和张晓志才能按其专利中描述的构建方案 成功构建出重组p53腺病毒。 　　抛开SiBiono专利书中的这些瑕疵不说，仅从SiBiono和Introgen的这两份专 利的内容来看，两个公司的的两个重组p53腺病毒没有太多相似之处。Introgen 的p53表达盒结构为pCMV-p53 cDNA -SV40 polyA，SiBiono的为pRSV LTR-p53 cDNA-BGH polyA；Introgen将p53表达盒克隆到pXCJL.1构建成穿梭质粒pEC53， 再与腺病毒骨架质粒pJM17在293细胞内重组，得到重组p53腺病毒；SiBiono的 p53表达盒则直接与骨架质粒pGT-2在大肠杆菌BJ5183内重组得pGT-3，再线性化 后，于293细胞内细胞内包装出重组p53腺病毒；Introgen的p53表达盒方向在腺 病毒载体上是从左至右的，SiBiono的则是从右至左的。除了怀疑彭朝晖和张晓 志抄袭了W.W.张和J.A.罗斯以腺病毒为载体将p53基因送入细胞内的思路外，似 乎Introgen没有太有力的证据来质疑SiBiono侵犯了它的专利权。 　　但是，如果再来国家药监局（SFDA）看看SiBiono公司当初申报新药临床研 究时上报的材料，就能看出一些端倪了。 　　1998年上半年，SiBiono向SFDA上报了“重组腺病毒-p53 (SBN-1)抗癌注射 液”药品注册申请材料，申请进行I期临床研究。申报材料中关于SBN-1的结构及 构建过程的描述，与上面Introgen专利（专利号94194354.2）中的描述几乎一模 一样：p53表达盒结构为pCMV-p53 cDNA -SV40 polyA；p53表达盒克隆到pXCJL.1 构建成穿梭质粒pEC53，再与腺病毒骨架质粒pJM17在293细胞内重组，得到重组 p53腺病毒；p53表达盒方向在腺病毒载体上是从左至右的。 　　收到SiBiono的申报材料后，SFDA曾要求SiBiono就SBN-1的知识产权状况进 行说明。在随后补报给SFDA的关于SBN-1的专利状况说明文件中，SiBiono申明： 　　-----“重组p53腺病毒的专利，在1994年美国德州大学安德森肿瘤中心和 Canji公司同时向美国专利局申报了……，Introgen和Canji两家公司在此专利上 已有纠纷，所以这两个专利在美国专利局已审理了４年仍未生效，专利前景不明。 这种局面造成重组p53 的专利权不会归独家所有，为其它公司或国家参与竞争创 造了机会”； 　　-----以附件形式更详细地再次确认了申报材料中对SBN-1的结构及构建过程 的描述，并称，“我们在研究开发阶段已注意到将来可能的专利问题，因此在构 建两个重组质粒（pCMV-pA和pEC53）时采用了不同的方法，获得的Ad-p53重组病 毒的结构和分子量是不同的”。“至于Introgen或者Canji公司是如何构建重组 质粒的详细资料无法获得，故无法比较，但肯定应该是不同的”。 　　-----“在世界上，p53基因、腺病毒载体和重组腺病毒均未以任何形式面市。 我们的Ad-p53重组病毒(SBN-1)的结构和分子量与他人不同。目前，无生效专利， 不存在产品专利问题”； 　　-----“即使将来有专利生效，可以通过法律谈判和商务谈判来解决。我们 的产品不同于他人是有一定的法律谈判根基的”。“我们认为：应该在上无生效 专利情况下走下去，完全可以合理地直接参与国际竞争。如果可能的官司打输了， 可以通过商务谈判解决，即与对方建立合作关系或者按照国际惯例支付对方一定 比例的销售额，许多类似问题都是这样解决的”。 　　按SiBiono报送给SFDA的临床研究申报材料及这份“Ad-p53重组病毒(SBN-1) 的专利说明”的说法，SiBiono当初申报临床研究的SBN-1应该是与Introgen专利 （专利号94194354.2）描述的重组p53腺病毒完全相同。 　　值得注意的是，在SiBiono的这份“Ad-p53重组病毒(SBN-1)的专利说明”中， 还提到张维维（即W.W.张，乃上述Introgen专利（专利号94194354.2）的发明人） 是SiBiono公司的创始人之一，张维维共同参与了SBN-1项目在中国申报临床试验 的工作。既然是这样，SiBiono为什么又会在同一份材料中说“至于Introgen或 者Canji公司是如何构建重组质粒的详细资料无法获得，故无法比较，但肯定应 该是不同的”？让人费解。至少，SiBiono应该非常清楚Introgen的重组p53腺病 毒是如何构建的才合情理啊！ 　　就是凭1998年向SFDA申报的这份“重组腺病毒-p53 (SBN-1)抗癌注射液”药 品注册申请材料和“Ad-p53重组病毒(SBN-1)的专利说明”，SiBiono于1998年12 月获批开始了Gendicine的I期临床研究，2000年10月获批开始了Gendicine的II 期临床研究，2003年5月结束II期临床研究，上报研究总结，于2003年10月获新 药证书，世界第一个基因治疗药物在中国诞生了！ 　　通过对SiBiono于1998年向SFDA报送的SBN-1临床试验申报材料用及其专利说 明和2002年申请的专利“病毒载体与人肿瘤抑制基因的重组体及其应用”材料的 对比，可以发现： 　　1）以彭朝晖和张晓志作为发明人的那份SiBiono专利（专利号02115228.4）， 其描述的重组腺病毒-p53物质与1998年SiBiono申报临床研究的SBN-1不是同一个 物品，其p53表达盒结构分别是pRSV LTR-p53 cDNA-BGH polyA和pCMV-p53 cDNA -SV40 polyA，且构建方案完全不同。为方便叙述，将其分别简称为AdRSV-p53 （2002）和AdCMV-p53（1998）。 　　2）SiBiono拥有AdRSV-p53（2002）的专利，不拥有AdCMV-p53（1998）的专 利。 　　3）SiBiono专利（专利号02115228.4）中描述的AdRSV-p53（2002）从来没 有向SFDA进行过药品注册的申请，没有报送过相关的临床试验申报材料。 　　4）向SFDA申报过药品注册材料申请进行临床研究的是AdCMV-p53（1998）。 SFDA一直认为SiBiono是在用AdCMV-p53（1998）进行临床研究，SFDA颁发的新药 证书应该是给AdCMV-p53（1998）的。 　　5）SiBiono公司有可能在临床研究过程中，以AdRSV-p53（2002）自行替换 了AdCMV-p53（1998），SFDA被蒙骗了。 　　6）SiBiono公司也有可能在获得新药证书、生产批件和GMP证书后，以 AdRSV-p53（2002）自行替换了AdCMV-p53（1998），市场上现在使用的是 AdRSV-p53（2002），而不是SFDA批准的AdCMV-p53（1998），SFDA被蒙骗了。 　　7）现在市场上应用的Gendicine，究竟是SiBiono没有专利的AdCMV-p53 （1998），还是有专利的AdRSV-p53（2002），我们大家都不清楚，SFDA肯定也 不清楚。需要对现在市场上应用的Gendicine进行鉴定，验明正身。 　　8）估计现在市场上应用的Gendicine是AdRSV-p53（2002）的可能性更大， 在临床研究过程中即以AdRSV-p53（2002）自行替换了AdCMV-p53（1998）的可能 性也更大。毕竟，在2002年申报了专利之后，内容公开了，宣传上也要大张其鼓， 应该在各方面做得与专利内容不冲突才好。至于1998年向SFDA申报的材料里面的 内容，反正SFDA的官员都是大忙人，有谁还会想到要去翻来看看？能蒙过去就行！ 　　9）如果现在市场上应用的Gendicine是AdRSV-p53（2002），因其从来没有 向SFDA进行过药品注册的申请，没有报送过相关的临床试验申报材料，属于 SiBiono恶意欺骗SFDA的严重违规行为，其新药证书应属无效。 　　10）如果现在市场上应用的Gendicine是SiBiono于1998年申报临床研究的没 有专利的AdCMV-p53（1998），则SiBiono已侵犯了Introgen的专利（专利号 94194354.2）。 　　11）如果现在市场上应用的Gendicine是SiBiono没有专利的AdCMV-p53 （1998），而SiBiono却瞒天过海，以拥有专利（专利号02115228.4）进行虚假 宣传，赚取各种光环，则愚弄了全体中国人的和世界友人的感情。 　　12）另外，从前面对SiBiono专利（专利号02115228.4）的技术细节分析来 看，AdRSV-p53（2002）的构建方案似有编造的嫌疑。按照常理推测，SiBiono在 申报AdCMV-p53（1998）临床试验时，手上应该还没有AdRSV-p53（2002）。可能 是后来在AdCMV-p53（1998）的临床研究比较顺利的情况下，看到了其可以最终 获得新药证书的前景，并强烈意识到没有专利的后果非常严重，所以有了要构建 有自主知识产权的AdRSV-p53（2002）并以狸猫换太子的手法自行替换有合法临 床研究批件的AdCMV-p53（1998）的念头和行动。但是，在1998-2002之间，按当 时的分子生物学技术发展水平，应该没有谁还会在筛选重组质粒的过程中不采用 抗生素抗性转换的筛选策略。再者，其产生腺病毒E1区（452--3328）缺失的 pGT-3的重组过程，也让人百思不得其解。所以，彭朝晖和张晓志的这个专利不 由得人不质疑其有编造的嫌疑。 　　不过，即使现在市场上应用的Gendicine是AdRSV-p53（2002），虽然其新药 证书应无效，几年来其在临床上的大量应用也属违规，但就是这违规的大量应用 却已证明其安全有效，所以也不应一棍子将其打死，至少它证明重组腺病毒-p53 基因治疗前景无限。应允许SiBiono重新补报AdRSV-p53（2002）的药品注册申请 材料，何况这个才是真正有自主知识产权的基因治疗产品（尽管有质疑，但毕竟 专利局批给他了）。 　　另外，彭朝晖在腺病毒制剂的生产工艺方面也确实了得，其助手张晓志与他 一道建立了具有产业化规模的生产线，据说年产量达到了20万支。国家发改委批 准建立的新厂房规模更大，规划年产量达150万支，这应该是全球最大的腺病毒 制剂生产基地了。没有金钢钻也不敢揽磁器活，彭朝晖和张晓志在生产工艺方面 应该还是踏踏实实地做了工作的。要知道，中国在生物制品的生产工艺方面还没 有什么世界领先的例子。就冲这一点，也应该允许SiBiono重新补报AdRSV-p53 （2002）的药品注册申请材料。 　　总之，不要因为在世界第一个基因治疗药物的诞生过程中存在违规行为，就 把基因治疗也给否定了。希望国人能借前车之鉴，脚踏实地，真真正正地创立有 自主知识产权的品牌，切切实实地推进自主创新型国家的建设。 (XYS20061129) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇