◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 今又生(Gendicine)II期临床试验病例数的数字游戏 作者:我亦冷眼   看了冷眼的文章“今又生(Gendicine)的专利迷雾”,很佩服作者,对问 题分析得那么透彻,看来Gendicine的专利和新药证书真的很成问题。但我不太 认同冷眼对Gendicine疗效的看法。Gendicine是否真的有效还有待更大规模的正 规临床试验来检验。目前,有关Gendicine临床试验结果的报道可谓漏洞百出, 很不可信。上月24日Science杂志上也刊登了一篇质疑Gendicine临床数据的文章 (JERRY GUO AND HAO XIN. CHINESE GENE THERAPY: Splicing Out the West? Science, 2006; 314(5803):1232-1235),但作者显然仅仅是一新闻记者而已, 对有些问题的分析其实都没有真正说到点子上,比如专利的问题,比如临床数据 的问题。冷眼已经对Gendicine的专利问题和新药证书问题作了充分的分析和说 明,我来补充分析Gendicine的临床试验数据的问题。   2001年6月-2003年5月,北京肿瘤医院、福建省肿瘤医院、中国医学科学院 肿瘤医院和北京同仁医院对深圳市赛百诺公司(Sibiono)的基因治疗制品重组 人p53腺病毒注射液(SBN-1,即今又生,Gendicine)进行了II期临床试验。但是, Gendicine在获得新药证书前的II期临床研究中到底做了多少病例?这是一个谜。   从彭朝晖2005年9月发表在Human Gene Therapy杂志上综述性文章可知,II 期临床研究中共有135例头颈鳞癌患者进入研究队列,其中今又生联合放疗组 (GTRT)63例,单纯放疗组(RT)72例(见原文Table 2)。再据原文Table 3可 知,GTRT组的63例患者共有63个瘤灶,RT组的72例患者共有72个瘤灶,均为每个 患者有1个瘤灶。治疗12周后进行即时疗效评价时,GTRT组还有56例可供评价, CR36例,CR率64%;RT组还有63例可供评价,CR12例,CR率19%。(Zhaohui Peng. The current status of recombinant human rAd-p53 injection (Gendicine) in China. Human Gene Therapy , 2005,16(9):1013-1024)   彭朝晖发表在Human Gene Therapy杂志上的综述性文章的数据,与其2004年 接受BioPharm International杂志访谈时提供的数据相同。(Zhaohui Peng and Carol Fisher. Gensis of Gendicine: The story behind the first gene therapy. BioPharm Intl.17:5, 42-50,2004)   从张珊文(北京肿瘤医院)等2003年12月发表在中华医学杂志上的文章来看, 张珊文报道的II期临床研究结果中,对象是头颈鳞癌患者。GTRT组20例,RT组22 例(见原文表1),GTRT组的20例患者共有20个瘤灶,RT组的22例患者共有32个 瘤灶,人均1.238个瘤灶(见原文表2)。治疗12周后进行即时疗效评价时,GTRT 组还有17个瘤灶(注意,是瘤灶数,不是病例数!)可供评价,CR10个,CR率 59%;RT组还有27个瘤灶可供评价,CR6例,CR率22%。(张珊文,肖绍文,刘长 清,等. 重组人p53腺病毒注射液联合放射线治疗头颈鳞癌的II期临床试验. 中 华医学杂志,2003,83:2023-2028)   从陈传本(福建省肿瘤医院)等2003年12月发表在中华医学杂志上的文章来 看,陈传本报道的II期临床研究结果中,对象是鼻咽癌患者。GTRT组12例,RT组 12例(见原文表1),GTRT组的12例患者共有16个瘤灶,RT组的12例患者共有13 个瘤灶,人均1.208个瘤灶。治疗12周后进行即时疗效评价时,GTRT组有12个瘤 灶达CR,(注意,还是瘤灶数,不是病例数!)CR率75%;RT组还有2个瘤灶达CR, CR率15%。(陈传本,潘建基,徐鹭英. 重组人p53腺病毒注射液结合放射治疗鼻 咽癌II期临床试验观察. 中华医学杂志,2003,83:2033-2035)   未见中国医学科学院肿瘤医院和北京同仁医院的临床专家正式发表关于 Gendicine的II期临床研究结果。   将上述三篇正式文献中的相关数据列表如下: 表1 正式文献中Gendicine的II期临床研究相关数据 报道人 分组 肿瘤类型 病例数 瘤灶数 12周时的CR率(%) 彭朝晖 GTRT 头颈鳞癌 63 63 64 RT 72 72 19 张珊文 GTRT 头颈鳞癌 20 20 59 RT 22 32 22 陈传本 GTRT 鼻咽癌 12 16 75 RT 12 13 15   从上表可以作一些分析:   1)至少还有GTRT组31例和RT组38例头颈鳞癌的临床数据没有正式发表。这 些病例应主要分布在中国医学科学院肿瘤医院和北京同仁医院,少量在福建省肿 瘤医院。北京肿瘤医院的头颈鳞癌II期临床数据应该已经全部发表。即使中国医 学科学院肿瘤医院和北京同仁医院两家平均一下,也有GTRT组和RT组各约15例的 规模,都比福建省肿瘤医院陈传本的各12例可观,发表出来应该是很好的事情, 为什么不公开发表呢?这未公开的69例比公开发表的66例还多3例呢!   2)张珊文和陈传本两人论文中的数据合并后,GTRT组有病例数32例,瘤灶 数36个;RT组有病例数34例,瘤灶数45个。也就是说,未公开发表的GTRT组31例 头颈鳞癌病例应该有瘤灶数27个,人均0.871个;未公开发表的RT组38例头颈鳞 癌病例应该有瘤灶数27个,人均0.711个。这是个很荒唐的数据,未公开发表数 据的69例头颈鳞癌病例人均只有0.783个瘤灶!   为什么会出现每个病人不足1个瘤灶的事情呢?再看看下面不太正式的一些 数据,可能会有启示。   广州百济抗肿瘤药房网站上有2003.12.1挂上去的一篇报道“基因治疗癌症 的重大突破--p53腺病毒注射液(今又生)” (http://www.cancerotc.com/show-xinyao.asp?id=30),文中提到:今又生结 合放疗治疗53例头颈鳞癌,肿瘤完全消失率比单纯放疗的46例提高2倍。今又生 结合放疗治疗45例鼻咽癌,肿瘤完全消失率比单纯放疗的41例提高1.7倍。   同样是广州百济抗肿瘤药房网站上有一篇今又生药品说明书样的东西 (http://www.cancerotc.com/yao-new.asp?id=680),文中提到:由北京肿瘤 医院等4家医院共同完成对头颈部鳞癌的II期临床试验。其中可评价病例为本品 局部注射与放疗联合应用治疗鼻咽癌。应用本品组31例,同期单纯放疗对照组30 例,本品用量为1×1012VP,每周一次,共注射8次。结果,按瘤灶进行分析,试 验组31个瘤灶中CR(肿瘤完全消退)16个、PR(肿瘤部分消退)14个;对照组40 个瘤灶中,CR5个,PR28个。在后续积累的本品临床应用的鼻咽癌病例中,放疗 +基因治疗的16例受试者中,17个瘤灶,用药8周,取得CR9个、PR8个;单纯放 疗病例11例,瘤灶20个,经8周治疗,取得CR0个、PR13个。……在本品的I、II 期临床研究以及后续的积累病例中,共107例患者使用本品。并提到[适应症]: 本品与放射治疗联合可试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。   对照上述两个网页的内容,可知:Gendicine的II期临床试验中,大约治疗 了头颈鳞癌99例,GTRT组53例,RT组46例;其中鼻咽癌大约有88例(或86例), GTRT组47例(或45例),有瘤灶数48个,RT组41例;有瘤灶数60个。绝大部分是 鼻咽癌,难怪SFDA只批准Gendicine“与放射治疗联合可试用于现有治疗方法无 效的晚期鼻咽癌的治疗”。   Gendicine获批为新药,曾于2003年年底获评为“302杯2003医药科技十大新 闻”。在评选过程中,Sibiono报送的介绍文字这样描述 (http://health.sohu.com/2003/12/15/83/article216948357.shtml):1998 年国家药监局批准该药进入I期临床试验,完成安全性试验后,于2001年10月开 始II期临床有效性和安全性试验,主要用于治疗头颈部鳞癌。至2003年5月,我 们完成了II期临床107例9种恶性肿瘤的临床试验,充分证明重组人p53腺病毒是 安全而有效的。今又生结合放疗治疗53例头颈鳞癌,肿瘤完全消失率比单纯放疗 的46例提高2倍。今又生结合放疗治疗45例鼻咽癌,肿瘤完全消失率比单纯放疗 的41例提高1.7倍。今又生结合放疗治疗了4例不能手术的III期子宫颈癌都达到 肿瘤完全消失。今又生结合放疗、化疗或热疗治疗各种软组织肉瘤、消化系统腺 癌、卵巢癌都取得一定的疗效,而这些病例都是经3大手段治疗失败的病人。   这段材料与广州百济抗肿瘤药房网站上的材料可以互为印证。由于这些材料 均是在Gendicine刚获新药证书后约1-2个月时间内发布出来的,尤其是那份今又 生药品说明书样的东西,应该还是SFDA审定过的,可信性应该较高。也就是说, Sibiono公司最初对外发布的Gendicine的II期临床病例数应该比较可信,约为 107例。   但是到了2004年、2005年,彭朝晖在BioPharm International杂志和Human Gene Therapy杂志上公开Gendicine的II期临床数据时,临床病例数就变成了135 例,出现了每个病人不足1个瘤灶的数据!而从张珊文和陈传本正式发表的论文 及上述比较可信的网页内容来看,实际上Gendicine的II期临床病例中有部分患 者是有多个瘤灶的。因此,有理由认为,彭朝晖在对外公开Gendicine的II期临 床数据时,将约107例病例数扩大成了135例。由于在即时疗效评价时都是以瘤灶 数来计算的,为了在最终的CR率等数据上与先前保持一致,如保证计算出来的CR 率也为64%,彭朝晖很可能直接把瘤灶数改成了病例数,让每个病例都只准许有1 个瘤灶!相应的,其综述性文章中对男女患者的病例数、各临床分期的病例数等 数据都可能作了调整。   彭朝晖的这种行为是很不应该的,也是很不理智的。SFDA都已经批给你新药 证书了,都已经让你正式上市了,病例数少就少嘛,难看一点又有什么呢?厚着 脸皮挺一挺不就过去了吗?这数据一改,做得也不干净,闹出个每个病人不足1 个瘤灶的笑话事小,关键是你的诚信在众人面前打了折扣,这事大!让中国科学 家的诚信在世界同行面前打了折扣,这事大!! (XYS20061206) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇