◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 我对司先生魏先生Nat Med的通讯文章的看法(二) 天行健 最近一段时间因为自己工作上的事情，只能挤出非常有限的时间一点一点地写，望诸位 网友见谅。下面我想继续与二位先生探讨NM通讯中所涉及的问题。 在通讯中，司先生提出的第二个问题：“VEGFR-2 is expressed on hematopoietic progenitor cells2 and in the kidney, particularly in the glomerulus3. Integrin αv is widely expressed on blood cells, macrophages, neutrophils, platelets4, osteoclasts5 and smooth muscle cells4 and in the kidney6, lung7 and pituitary gland8. When Wei et al. adoptively transferred immunoglobulins from immunized mice to nonimmunized mice, antibodies to VEGFR-2 and αv integrin would be expected to trigger disastrous sequelae such as platelet aggregation and glomerulonephritis in the recipients.”（引自司魏通讯原 文），司先生认为VEGFR-2和Integrin αv广泛表达，针对它们的抗体将引起严重的后 遗症，例如血小板聚集、肾炎。但依照我的知识，这两种分子虽然在正常细胞和正常组 织中表达，但却是低水平表达，而且可能中和它们的功能所发挥的生物学作用在正常组 织和肿瘤中显著不同。实际上VEGFR-2和Integrin αv这两种分子的抗体药物已经是大 名鼎鼎的了，抗多受体（glycoprotein (GP) IIb/IIIa, (alpha)V(beta)3 (alpha V beta 3) and MAC-1）的抗体ReoPro 1995年就被FDA批准上市了，虽然批准的是治疗血 小板聚集（ReoPro抗血小板聚集），但其作用机制还是阻断RGD基序配体与这些受体的 结合（见ReoPro药物说明书）。ReoPro至今已经被超过100万的病人所使用，证明其实 非常安全的，其副作用为可能导致出血，未见肾炎的报道。另外一种用于治疗肿瘤的抗 alpha V beta 3抗体药物Vitaxin目前正在临床试验中，疗效不错，现在已经开始III期 研究，临床研究中基本没有观察到其毒副作用，其较显著的副作用为输液反应，未见明 显的肾、肝、血液毒性（Gutheil，Clinical Cancer Research，2000，Vol. 6, 3056）。抗VEGFR2抗体药物目前也在临床试验，就是IMC-1C11，开发自抗小鼠FLK1的 DC101，临床研究证明无明显毒副作用，可能会引起出血，但血小板正常，病人耐受良 好（Posey，Clinical Cancer Research，2003，Vol. 9, 1323）。因此，从临床研究 的结果看，司先生所担心的毒副作用并没有发生。接着，司先生提到：“Human cancer patients treated with several angiogenesis inhibitors, including antibody to VEGFR-2 [AU: provide reference of primary research paper for this statement or remove], were reported to experience thrombosis, hypertension and proteinuria, implying the involvement of platelets and kidneys[2].”（引自司 魏通讯原文），认为抗VEGFR2抗体治疗会引起血栓、高血压和蛋白尿，提示可能与对血 小板和肾的毒性有关。我查阅了所引用的文献2（Ferrara. Nat. Med.2003，9, 699），该文中确实提到采用抗VEGF抗体、抗VEGFR2抗体、CEGFR2小分子阻断剂、可溶 性VEGF受体治疗中发现血栓、高血压和蛋白尿等副作用，但仔细查阅原文所列举的文 献，原来是抗VEGF抗体可引起血栓、高血压和蛋白尿，可溶性VEGF受体治疗可引起高血 压和蛋白尿，但抗VEGFR2抗体并未产生这些毒副作用（原文引用的文献为：Prewett. Cancer Res. 1999, 59,5209），这篇文献正是报道1C11的前身DC101抗体，文中报道长 期治疗仍未见各脏器毒性，包括肾，作者认为这提示了虽然正常组织低水平表达 VEGFR2，但抗VEGFR2抗体对于成体内的静止内皮可能基本无作用。我在前面已经提到抗 VEGFR2抗体药物IMC-1C11临床研究无明显毒副作用，这些都可能与成体内正常内皮仅低 水平表达VEGFR2有关。因此在这种低水平表达的情况下，也很难期望观察到抗体在肾内 皮的沉积。 (XYS20060426) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇