◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 中药注射剂研发走到十字路口 来源：健康报网 时间： 2006-07-14 　　近日，21家鱼腥草注射液生产企业已经向国家食品药品监督管理局（SFDA） 提交了《鱼腥草注射液再评价方案（企业意见草案）》，而SFDA也已启动再评价 工作。业内人士认为，鱼腥草注射液被暂停具有“标本式意义”。 　　安全性问题浮出水面 　　从2001年11月到2006年2月，国家药品不良反应监测中心共发布10期《药品 不良反应信息通报》，有10种中成药因发生不良反应被通报，其中中药注射剂有 7种：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射 液、鱼腥草注射液、莲必治注射液。 　　早在2001年，清开灵注射液和双黄连注射液因可发生严重的过敏反应并导致 多位患者死亡而首先被通报。一向被患者视为“安全”的中药注射剂所存在的 “不安全性”首次被“公开”。 　　通报也对使用中药注射剂的方法给予提醒：应加强临床用药监护，严格按照 适应症和禁忌症使用，尽量避免与其他药品混合配制，并避免快速输注。 　　因同样存在严重的药品不良反应，2002年12月，葛根素注射液、穿琥宁注射 液、参麦注射液三种中药注射剂被同时通报；2003年，鱼腥草注射液被通报； 2005年4月，莲必治注射液因可导致急性肾功能损害被通报。 　　中药注射剂发生的严重药品不良反应频频被通报，但实际上并没有引起制药 企业、医务人员以及患者的足够重视。 　　葛根素注射液在2002年被通报后，2003年1月，国家药品不良反应监测中心 又再次发出“葛根素注射液可引起急性血管内溶血”的警示； 2004年，国家食 品药品监督管理局要求生产厂家尽快修改药品说明书，以提醒医务人员和患者注 意用药安全。但来自国家药品不良反应监测中心的数据显示，这些通报发布后的 2003年1月1日至2005年6月30日期间，使用葛根素注射液发生严重不良反应报告 30例，其中有11例死亡。仅仅在2005年1月1 日至2005年6月30日之间，就有6例 死亡报告。 　　鉴于此，国家药品不良反应监测中心不得不在今年的3月份第三次发出葛根 素注射液发生严重不良反应的警示通报。 　　直到今年，业内人士的“麻木”才似乎刚刚有了一点“知觉”和“醒悟”。 　　2006年6月1日，国家食品药品监督管理局决定“在全国范围内暂停使用鱼腥 草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申 请”。这一硬性措施所引起的轰动远远超过数次通报，药品生产厂家也终于“主 动”站出来，“积极”配合药品监管部门开展鱼腥草注射液的安全性评价工作。 　　一位业内人士表示，制药企业此次的“主动请缨”实属少见。 　　数据显示，全国每年使用鱼腥草注射液产品的患者达到近3亿人次，年产值 达到85亿元。清开灵、穿琥宁、穿心莲等其他清热解毒类中药注射剂厂家已经瞄 上鱼腥草注射液被暂停使用后所腾出的市场空间。但让人担忧的是，这些中药注 射剂同样已经被国家药品不良反应监测中心列入通报的“黑名单”。患者会不会 在商家花样百出的争夺战中再次受到伤害？ 　　走入误区的开发 　　中药注射剂是我国特有的中药新剂型，因“颇具开拓国际市场的潜在优势”， 成为业界人士关注的热点。 　　在我国，临床大量使用中药注射剂，中药注射剂的产销可谓火爆。 　　据统计，2005年1～10月，中药注射剂已覆盖我国21个省市的1400多家医院， 在中药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，前5名均为注射剂。有的大 型企业，中药注射剂的产量占产品总产量的一半以上，成为主导产品。 　　强大的市场份额，被看好的发展前景，刺激着越来越多的生产企业步入中药 注射剂的研制和开发，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。 　　周超凡，中国中医科学院基础理论研究所研究员，国家药典委员会执行委员， 也是一名内科医生。他对这种广泛的开发感到担忧。 　　复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多，是我国中药注射剂研制中突 出的两种现象。周超凡认为，中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越 大。而大量非药典法定品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等少 有参考资料和标准可依，这直接威胁着中药注射剂质量稳定性和使用的安全性。 　　当前，我国列入国家标准的中药注射剂有109种，属于复方制剂的有50种。 其中，原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种，而清热解毒注射 液更是多达12味。 　　而59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37％左 右，多达19种。如雪上一枝蒿、毛冬青、人参茎叶、通关藤、鸡矢藤等。有的复 方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。 　　据悉，包括欧盟诸国在内的一些医药科技产业比较发达的西方国家，其植物 药制剂一半都由单味药制成，即使复方制剂也多在2～3味，以不超过5味为基本 要求。 　　令人关注的是，当前一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、 树胶类药物也成为中药注射剂开发的热点，被当做原料而广泛使用。如石膏、赤 石脂、明矾等矿物质，如蟾蜍、鹿茸、羚羊角、地龙、水牛角等动物药，如乳香、 没药等树脂、树胶类药物。 　　周超凡说，在中药注射剂的研发中，中药注射剂的药物组成是否合理，一些 中药是不是适合作为原料制成注射剂，这些问题都值得研究。 　　周超凡进一步阐述说，中药注射剂的研发，需要体现中医辨证施治的特色和 优势。不然的话，就成了天然植物药的注射剂。 　　“新田”不能“老种法” 　　一直以来，中药注射剂的研制开发被冠以“利用现代制药工艺发展传统中药” 的一个突破点，也是中药现代化的一块“实验田”。 　　既然当作“实验田”，就需要拿出一些不同于以往的“新种法”，需要发明 创新的勇气和踏踏实实搞好基础研究的心理准备。但走捷径似乎是大多数人更愿 意的选择。 　　目前，我国中药注射剂的制备工艺大约有不到10类。这些工艺主要有：提取 有效成分单体，提取有效部位，水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合 法等。还有一些工艺属于保密的范畴。 　　在列入国家标准的109种中药注射剂中，提取有效成分单体的有6种，提取有 效部位的有14种，采用水煎醇沉法的有35种，醇提水沉法的有9种、水蒸气蒸馏 法制备的有11种，综合法的有19种，工艺保密的有12种，其他方法的有3种。 　　周超凡说，除去12个保密品种工艺不得而知外，在其余97个品种中，很少见 有新方法、新技术和新工艺的应用。 　　“老”工艺的普遍应用，直接影响到中药注射剂的质量稳定和使用安全。除 去6个提取有效成分单体的品种和其他个别品种外，包括提取有效部位和综合法 制备的绝大多数品种在内，难免混入较多杂质而导致成品所含成分很复杂。在制 备过程中，由于普遍采用反复醇沉和活性炭处理，在除去一些杂质的同时，不少 有效成分也难逃丢失的命运。 　　周超凡表示，用这几种简单的提取、精制工艺来制备药物组成各不协调、化 学成分极其复杂的中药注射剂，其合理性很需要进行再评价。 　　低水平重复老路不能走 　　鱼腥草注射液相关产品被暂停使用后，国家食品药品监督管理局药品评价处 可谓门庭若市。来自全国大大小小195家鱼腥草注射剂生产厂家的人员，都希望 在此地能够听到鱼腥草重生的消息。 　　国家食品药品监督管理局一位人士感叹，窥一斑而知全豹，从此次鱼腥草注 射液所涉及的厂家数量看，作为我国新兴的独有的一种药品剂型又在悲哀地走着 化学药曾经走过和正在走着的低水平重复的老路。 　　尽管目前我国中药注射剂“化学成分复杂、制备工艺有待完善、质量标准不 够合理”，但同类产品的生产厂家却是如此的多。 　　避免低水平重复的一个重要的措施就是抬高中药注射剂上市的门槛。国家食 品药品监督管理局药品注册司副司长谢晓余表示，针对鱼腥草事件暴露出的中药 不良反应问题，SFDA将加强中药注射剂的监管，我国将设置新的门槛。今后，中 药注射剂生产厂家要做的工作不再仅仅是仿制、生产和销售那么单纯。 　　谢晓余说，今后中药注射剂要全部纳入再评价的体系。已上市的中药注射剂 改剂型，要增加安全性指标的监测，同时要增加可控性，对注射剂中间体建立标 准。而在审的注射剂品种强调其必需的物质基础基本清晰，一般适用症限定在急 危重病症。 　　谢晓余表示，今后将严格中药注射剂、改剂型、仿制品种的审批，强调合理 性和必要性。开发的中药注射剂新品种要通过两种比较才能最终决定其是否可以 审批：应与口服给药途径进行比较，并在疗效和安全性上体现出有明显的优势； 应与已上市的同类注射剂比较，在疗效或安全性方面体现出有明显的优势。 　　门槛抬高的一个标志就是指纹图谱在中药注射剂质量控制环节的要求。早在 2000年，原国家药品监督管理局颁发了《加强中药注射剂质量管理》 157号文， 明确提出中药注射剂要建立指纹图谱检测标准，并于2000年8月颁发了《中药注 射剂指纹图谱研究技术指导原则（试行）》。但国家对中药注射剂指纹图谱质量 检测也只是指导意见，而不是强制执行。 　　来自国家食品药品监督管理局的最新消息称，该局正在制定有关加强中药注 射剂注册管理的一些措施，这些管理措施将要求中药注射剂生产厂家建立药材和 制剂的指纹图谱标准，建立半成品质量标准。据悉，管理措施将于近期发布实施。 　　抬高门槛另一个方法是加强中药注射剂的临床试验。新的规定将要求，新产 品上市后，在标准试行期间应当完成IV期临床试验；改变剂型或改变给药途径的 中药注射剂，一律按新药要求完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，对原剂型全部功能主 治或适应症都应重新进行规范的试验。 　　门槛高了，也并不意味着中药注射剂的潜在危害就消失了。在日前召开的中 药注射剂学术研讨会上，有关专家指出，在减少中药注射剂不良反应的问题上， 只有政府、企业、医生等多方面合力，在研发、生产、应用等各个环节发挥协同 作用，才能真正减少不良反应的发生。 (XYS20060724) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇