【新语丝电子文库(www.xys.org)(www.xys2.org)】 ———————————————— 令人生疑的国际基因合作研究项目 (载《了望》新闻周刊2001年3月26日第13期) [本刊记者] 熊蕾 汪延 近年来,美国哈佛大学公共卫生学院等机构与国内一些单位合作,进行哮喘病 等疾病的遗传基因研究,主要在安徽采集血样。这些研究为国内外瞩目。负责这 些项目的美国哈佛大学公共卫生学院(副)教授、流行病学家徐希平曾对美国记 者介绍说,这些项目的基因取样,"达到2亿中国人",其中仅在安徽的哮喘病样 本的筛选,就"涉及600万人"。 这样大规模的采血,曾引起国内一些科学家和媒体的关注。有关部门制定了 《人类遗传资源管理暂行办法》,明确规定使用中国遗传资源的国际合作必须在 平等互利的原则基础上进行,要有正式的协议或合同,要经过中国政府的批准, 采集样本要做到知情同意。该条例于1998年6月经国务院同意开始施行,并由科 学技术部和卫生部联合成立了中国人类遗传资源管理办公室,负责《办法》的实 施、登记和管理重要遗传家系和特定地区遗传资源、组织审核涉及人类遗传资源 的国际合作项目等工作。 两年多过去,实施情况究竟怎样?今年1月,我们赴安徽进行了采访。 合肥安徽医科大学:"中方合作者没有一家可以全程监控" 在徐希平的母校,也是哈佛项目的主要中方合作伙伴之一的安徽医科大学,主 管科研的副校长刘建辉介绍说,徐希平1993年开始与安医大公共卫生学院合作, 以后由于安医大方面的人员变动,中断一段时间。徐希平在安庆成立了美中生物 医学环境卫生研究所,由安庆市卫生局跟他合作,在基层调查的基础上,通过体 检取血样。1998年,安医大校方与哈佛正式合作,成立了安医大生物医学研究所, 在安庆的美中所转为安医大生物医学研究所分所。在合肥和安庆各建了一个分子 遗传学实验室。 正式合作后,到目前为止,国家遗传资源办成立两年来共批了徐希平三个国际 合作项目,即:"血压对食盐摄入易感性及其机制研究","吸烟、尼古丁成瘾及 其遗传易感性研究"和"与冠心病及骨质疏松症有关的中间表型的生态遗传学研究 "。它们都由美国国家卫生研究所(NIH)资助,由徐主持,都在安徽采样。此外, 徐还领导了一些完全是国内出资的项目。 与哈佛的三个合作项目,中方合作伙伴有三家,即北京医科大学(现为北京大 学医学部)、安医大和安庆市。刘说,当强调合作"必须经国家批准才能做"时, "人家3个月就能拿来批文"。他同时强调基因材料不能出境,如需出境,必需有 遗传资源办的批准。这一点,刘建辉认为,就因为样本带不出去了,所以徐才把 实验室建在安徽。但是,是否能控制住,他觉得不好说。而且,徐以前究竟拿走 了多少材料,谁也说不清。仅哮喘病一项,徐本人承认拿到美国的DNA样本就有 16400份;据他自己的一篇论文讲,1993年他在安庆做的一个高血压项目,就要 在20多万人中筛选样本。 虽然这些问题"不是现在合作项目中出现的问题",也不是遗传资源管理办法出 台之后出现的问题,但是,刘建辉也感觉到徐的项目跨的单位太多,没有一个单 位能和他完整合作。而且,在这些项目上,中方力量比较弱,项目又分成几块, "我们的利益不容易得到保护",中方合作者"没有一家可以全程监控"。 对于美国媒介所报最初给哈佛项目投资的美国千年制药公司仅仅因为可以接触 安徽的DNA资源,便在哮喘病等几个基因研究项目上获得投资一亿多美元的事, 刘副校长毫不知情。他感到,合作是在"信息不对称"的情况下进行的。 对刘副校长的采访使我们感到,徐希平主持的以安徽为基础的基因研究项目, 水的确很深。尽管大家都认为哮喘病项目已经结束,与现在的研究"没有关系", 但我们仍然想了解,当时的研究有什么结果?为那些项目采集血样的过程中,是 否做到了知情同意?对老百姓是怎样交代的? 农民的知情同意权是否被忽视 联合国大会1998年12月批准的《人类基因组宣言》明确指出,生命科学领域的 国际合作中,特别是同发展中国家的国际合作中,必须遵守生命伦理的原则。而 在对生命科学的所有研究中,知情同意是最重要的原则。1月11日,我们驱车从 合肥到安庆再到岳西,就是想亲自听听被采过血样的农民,是否知道他们是在为 一个国际合作项目作"贡献"。 到了地处皖西的岳西县,在去头陀镇的路上,县医院办公室主任郑光湖告诉我 们,1996年是安医大在这里做体检,目的是"探讨建立农村合作医疗体制的新模 式,与徐希平和哈佛没有关系"。以头陀为试点,抽了1400多份血样。1997年, 徐让他做哮喘病人的筛选,条件很严,要一家三代同堂,至少两代有病人的家庭 才能入选。头陀镇只挑出4户。全县40万人口,只挑出50户。因为"老百姓不愿意 出钱",合作医疗没建起来。 郑给了我们当初体检时发给农民的"健康卡"和"知情同意书"样本。县卫生局 印制的"健康卡"是一个薄薄的小册子,第一页上印着这样的话:"这本保健卡是 我们为您跟踪服务的方式之一,上面记录着这次体检的结果;您日后看病时,带 上它,让医生在上面查阅您以前的健康情况、记录您的病情。"后面几页介绍了 一些医学常识,包括"健康=生活方式+遗传+环境"和"高血压患者须知"等,然后 就是"体检报告单"。 从县城出发经过大约两小时山路的颠簸,我们到了头陀,大别山深处一个只 有一条长街的小镇。镇卫生院对当年的体检没有任何档案记录,现任院长说不了 解当时的情况。我们提出访问一户当时抽过血样的农民。但是,他们说,这些农 民不住在镇上,去最近的一户要走十几里山路,那里不通车。山高路远,雪后路 滑,"你们上不去"。我们坚持要去。不听听农民怎样讲,我们心里不踏实。最后 他们找来一位向导,并和我们一起步行上山。又是两个小时的跋涉,我们到了松 山村汪畈组的储勉斋家。一条宽阔的车道赫然直通村边。 60岁的储勉斋和妻子胡祥信、女儿储召华和储召霞在1996年11月和97年3月参 加了两次"体检"。他们每人保存着两本当年发的健康卡,一本记载着96年11月5 日的检查,项目有心肺功能、血压等,并抽了血;另一本记载着1997年3月10日 的第二次检查,也抽了血,比第一次多,但"不知有多少"。"胳膊从一个小洞伸 进布帘里,医生在布帘后面,看不见"。两次都给了误工补助,头一次每人10元, 第二次20元,外加两包方便面。第二次"体检"是有选择的,村里只有他们一家被 挑上,而且不要儿子和外孙女,只要老两口和两个女儿去。他们愿意去,"因为 大女召华的病情比较重,一到春天就咳喘得厉害,希望她能得到治疗"。但是并 没有得到。只给了一个美中生物医学环境卫生研究所开的居民健康检查报告单。 另外说老储有高血压,给了两瓶降压药。 老储一家都肯定地说,没有人给他们看过、念过知情同意书,也不知道与哈佛 的合作。我们拿出郑给我们的知情同意书样本给他们念:"我知道哈佛大学公共 卫生学院与北京医科大学、安庆市卫生局、安庆美中生物医学环境卫生研究所联 合主持题为'中国( )病分子遗传流行病学研究'的科研项目,该项目的目的是 调查中国(农村)居民( )病患病情况,分布特征,研究其与遗传的关系,研 究各种环境因素在其发病过程中所起的作用,最终发展出对这种疾病的新的预防 与治疗方法。在此我同意参加该项目活动。……我知道参加本研究会得到有关的 免费体检、化验与咨询,今后还有可能得到进一步的优惠医疗保健服务……"他 们听了,连声说,"不知道,不知道。"血样送到哪儿去了也不知道。老储记得签 过字,不过是为了领误工补助。 如此热心国际合作的中方合作者 从合肥到安庆后,我们认识了原安庆市卫生局党组书记兼局长、现安庆市人大 常委会教科文卫委员会主任方治安。他也是安医大毕业,曾在解放军驻西藏部队 从事医务工作12年,现在是安庆方面与哈佛合作的代表,在徐希平的美中所任调 查员。 方说,通过与哈佛的研究项目"可以和国际一流的科学家合作",提高安庆地区 卫生队伍的素质和研究水平,提高农村基层卫生的预防和治疗水平。此前安庆没 有一个卫生医学的科研机构。 在安医大生物医学研究所安庆分所的实验室,年轻的实验室主任向我们介绍正 在这里进行的一些研究课题。其中一项是环境对女性生殖的影响,主要在安庆市 的纺织厂采血样。他说这是北医大与哈佛合作的一个课题。我们有些疑惑:遗传 资源办批准的三个项目中并没有这个研究呀?正在此时,一位匆匆赶来的女性打 断了实验室主任的介绍,说,"他们问的都是基因采样的事,这个问题很敏感, 其实这个内分泌现场已经结束了。" 这位女性是分所副所长王滨燕,曾在哈佛学习。她自称是"哑铃式"人才,"一肩 挑两头",就是既在国外发展也在国内研究。我们始终没弄明白她现在与哈佛还 有没有关系。 在我们赶往200多公里以外的岳西时,方治安主任在陪同我们前去的路上介绍说, 安庆是个农业市,90%的人口在农村,通过与徐希平的合作可以针对安庆地区的 常见多发病开展课题研究。因为哈佛的学术研究课题不能与地方政府合作,因此 安庆市由方治安出面以美中所调查员的身份参加。在安医大任兼职教授的方治安 认为,与哈佛的合作带动了地方卫生工作的发展,为安庆也为国家培养了人才。 方与徐等已在国外学术刊物联名发表了十几篇论文。从在安徽开展这些研究课题 以来,徐希平总共已在安庆投了600万美元。研究的经费,美中所的基建费、运 行费、调查对象的检查和误时误工补助费等,方治安称都是徐希平方面提供的。 从安庆回到合肥,方治安直接把我们领到安医大分子遗传学实验室。副校长张 学军、安医大教授兼生物医学研究所所长臧桐华等接待我们,阵容隆重。与哈佛 合作的三个项目之一的中方负责人、安医大教授金永堂说,1996年在岳西的"体 检"是他主持的,与哈佛的项目"没有关系"。哮喘病项目"从1993年到1994年开始 做预调查,一直做到1998年结束",但1996年在岳西的摸底"不是为哮喘来摸底", 而是"基线调查","基线调查是预调查","主要是看老百姓对合作医疗的恢复是 否满意"。 我们问金永堂这个调查是谁资助的?他说"是卫世项目(即卫生部与世界银 行搞农村卫生人才培养的项目)的钱"。方治安也跟我们提到过"卫世项目"。我 们告诉他们,世界银行的项目是有记录的。金永堂马上改口说,不记得钱是哪里 来的了,因为"也没花多少钱"。"没花多少"是多少呢?他"不记得"了。为什么搞 合作医疗的调查要抽血,而且要抽两次,而且第二次专挑有呼吸道疾病的家庭? 他无法回答。两次调查有什么结果,有没有研究报告?金永堂依然是"不记得", 只是一再说,"那是个很小的课题"。 一个科学工作者,可以这样不清楚自己主持的研究课题的经费来源和研究结果 吗?回到北京,我们询问了世界银行北京代表处。答复是,世行在中国从没有资助过 需要抽血体检的卫生项目。 徐希平:"攻击我的人对我都不了解" 离开安医大,方治安主任立马带我们去见了徐希平。中科院"百人计划"教授的 徐希平谈了近8个小时。他说,在得到NIH的资金以前,哈佛首先在哮喘病项目上 "与美国千年制药公司合作",由该公司资助这个项目。这项合作对哈佛有利的地 方,一是介入了复杂疾病遗传因素研究的行列,二是与公司的合作可以实现技术 转移,转移到哈佛再转移到中国,三是得到启动资金,四是一旦开始以后,如果 公司要求苛刻,就可以从NIH申请资金。对于中国来说,这几点也同时存在。中 国的强处在人群和二级保健网,当时又在扩大对外开放,推进全方位的国际合作。 通过这个项目还可以培训大批人才,进行基础建设。 徐承认,中国是发展中国家,跟国外合作,国外肯定有利。但是这种研究"从出 论文到出专利还有很长的时间"他说,人类基因有共同的部分,也有差异。研究 中国的材料,对研究一些疾病的机理有好处。 徐希平对能拿到NIH的资金非常自豪,因为拿它的项目,"要经过最苛刻的评审", 因此它资助的课题"是最高荣誉的课题"。他有些不平地说,"在中国申请项目, 对我们特别苛刻"。他认为有些科学家"耸人听闻"地夸大了基因资源的重要性, 对他进行攻击。"妒嫉我的大有人在,"他说。"攻击我的人对我都不了解。" 谈到哈佛为什么愿意同中国合作,徐希平说,最主要的原因是,在美国不好找 样本。"我们需要一家有两个以上的病人,只有一个病人就不合格。在美国找一 家有两个以上的病人很难,可能一个住在加州,一个住在波士顿。而中国家庭都 住在一起。"其次,美国是支气管哮喘病的高发区,一家有两人同时患病,环境 可能起主要作用。而低发地区遗传因素的比例就大。中国是低发地区,农村的发 病率很低,环境因素小,说明遗传比重大。第三,中国农村的生活方式比较统一, 做什么,吃什么,都比较一致,而美国是不一致的。生活方式越单纯,越证明样 本好。另外还有客观上存在,但能不作为申请资金的理由,NIH也不会以此来批 资助的因素,就是在中国的研究成本"便宜"。 对于知情同意,徐希平说,"我的要求非常清楚。我们作为sponsor institute (主导研究机构)有责任,但不负主要责任。执行不是我的责任。不能因为我杀 人而让我的院长负责。我们是有协议的。他们没执行,不能开罪于我。" 我们认为他这个比方不恰当。知情同意的概念在中国还没有普及的情况下,他 作为从国外带来研究项目的首席科学家,应当负责任地把这个概念灌输给每一个 参加项目的人,并做好示范。最后他表示要"调查一下"。 安徽的传真和徐的论文:岳西调查是否与哈佛无关? 从安徽回到北京,农历除夕,我们收到了安医大生物医学研究所、郑光湖等同 时发来的四份传真,主要内容是说岳西县1996年11月和1997年3月的两次"体检" 都"与哈佛大学无关"。虽然1995年安医大和哈佛大学就在安庆地区开展"支气管 哮喘遗传流行病学研究"项目,但在各县是"分别自签协议之日起"才开始项目。" 协议前的工作均属我们国内卫生部门自行开展工作,与哈佛大学无关;如在岳西 县,支喘课题是1997年9月9日签定的协议,9月前的地方工作与哈佛大学无关。" 郑光湖的传真则声称1997年3月在头陀镇"完成了两户哮喘家庭的筛选",是为了" 争取在我县开展哮喘课题合作"而"证明我们有能力开展这样的研究","参考别的 县采用的方案"自行进行的。 当天,徐希平也发来同样内容的传真。 但是,我们的科学顾问郝忻在互联网上查到的以徐希平为首署名的一篇论文, 却与上述说法不符。在1999年12月第160卷第6期《美国呼吸保健医学杂志》 (1928到1933页)(Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 160, Number 6, December 1999, 1928-1933)[徐希平、金永堂、方治安等8位作者]发表的题为 《一个中国农村社区的肺功能族群》(Familial Aggregation of Pulmonary Function in a Rural Chinese Community)的论文中,哈佛公共卫生学院群体 遗传研究计划及哈佛和波士顿大学的几家机构、安徽美中生物医学和环境健康研 究所、安医大、北医大等的名字赫然列于其上,并载明这项研究的"现场调查是 与中国安徽医科大学和安庆卫生局合作完成的"。论文介绍了安庆的地理位置、 自然条件和人口构成,说,"选择安庆做该项遗传流行病学研究理由如下:(1) 居民在种族、环境、职业和饮食结构上相对是同质的;(2)村庄已存在了几千 年,常住人口稳定;(3)人口数量大,足以保证获得充分数量的指标个案家庭。 此外,每个县的医疗都是通过一个三级(县、乡、村)服务网络来管理的。这个 体系……为有效而一致地识别指标个案提供了一个独特的机会。"论文介绍了该 研究识别哮喘病指标家庭的标准,写道:"哮喘病指标家庭是通过一个多阶段的 过程在8个县(枞阳、怀宁、潜山、桐城、太湖、望江、宿松和岳西)收集的。" 论文写得明明白白:现场调查是在1994年7月1日到1998年1月26日完成的。 这能说岳西的"体检"与哈佛大学的项目没有关系吗? 郝忻从美国NIH网站 (http://commons.cit.nih.gov/crisp/CRISP.Generate_Ticket)还查到,徐希平 目前拿到9个NIH资助的项目,都与疾病基因有关,从哮喘病、高血压到骨殖疏松。 NIH最近批给他的一个项目是"哮喘基因发现中的定位候选基因"研究 (POSITIONAL CANDIDATE GENE APPROACHES IN ASTHMA GENE DISCOVERY),项 目期限从2000年9月30日到2005年8月31日。项目建议书公然表明,该项目用的就 是群体遗传学研究计划从"正在进行的哮喘病基因图谱研究和现有的2756户至少 有两个兄弟和姐妹患有医生诊断的哮喘病并且父母健全的核心家庭的DNA样本"中 识别的候选基因。(The proposed project takes advantage of the rapid progression of the Human Genome Project (HGP) in identifying positional candidate genes and is built on our ongoing asthma gene-mapping study and existent DNA samples in 2,756 nuclear families with at least two siblings with physician-diagnosed asthma and available parents.)他这个项目分明仍然使用1994年到1998年他们在安徽收集 的血样。这就意味着,徐领导的哈佛大学的这个样本采集有违生命伦理准则的哮 喘病项目,在没有得到中国政府批准的情况下,还在继续进行。我们在安徽了解 到的问题并不是过去的问题。徐在项目建议中还写道:"以我们在流行病学、临 床医学、分子遗传学、生物统计学方面的专长和人口资源,我们有信心能够推进 对哮喘病遗传确定因素的理解。从所建议的项目研究中的发现,可以导致改进对 这种疾病的预防、诊断和治疗的战略。" 这符合生命伦理准则吗? 此外,徐希平在合肥跟我们谈话时,却表示他对哮喘病的研究已经转向,说他 现在的研究精力95%投入高血压病,哮喘病只占5%。之所以转向,是因为哮喘病 的药物性基因"缺乏客观指标评价的疗效"。他在设计项目时低估了哮喘病的复杂 性,也高估了中国目标人群的"纯度"。而此时他已经拿到了NIH给他研究哮喘病 的资助。这样说,又是为什么? 对于徐希平所选择的疾病类型,也令人疑惑。郝忻说,"他选择研究的疾病--哮 喘病、高血压、肥胖症、骨殖疏松症--都是富裕社会更为关心的疾病,他在项目 申请中,从来都会指出有多少美国人患这样的疾病,美国人为治疗这些疾病要花 多少钱。这些病是安徽农村的多发病吗?他的研究将如何造福于贫困的安徽农民 呢?" 以上种种,(怎)能不让人对这些国际合作项目生疑? 百姓权益和国家利益谁来保护 我们不想因为我们看到的一个个案,来否定徐希平在中国做的所有基因研究项 目。但是,作为代表美国著名学府的项目负责人,徐希平应该知道知情同意在生 命伦理原则中的重要性。在美国,基因研究中的DNA样本采集,哪怕有一例没有 做到知情同意,整个研究都会被否定。美国国际遗传学会的创始会长就因为在发 展中国家采集DNA样本时,没有完全做到知情同意,而正受到调查。 因此,这种不遗余力动员方方面面否认一处有失误的工作同研究项目的外国主 导机构和主要负责人有关系的做法,实在令人遗憾。不能允许以发展中国家没有 健全的体制、有效的监督机制和公众自我保护意识不强为借口,违反或破坏上述 原则。美国哈佛大学一个机构在中国偏远农村进行的一个基因研究项目没有完全 遵守这个原则,我们为什么要帮着他们来遮掩和否认? 我们不懂遗传学。但是我们有中国人的良心和责任。我们不明白,如果一个目 的在于造福人类的科研项目,对为它做出贡献却缺乏自我保护意识的群体,如储 勉斋那样的农民的权利漠然视之,它又能给参与其中的实力较弱的合作方带来多 大的利益呢?我们作为这种合作的一方,又如何保证我们中国应有的最大利益呢? 在与徐希平的合作项目中,中国付出的是独一无二的基因资源,是国家用几十 年时间建立起来的几级农村医疗体系。徐希平和他的外国同事Schork NJ以哈佛 大学公共卫生学院环境卫生系和波士顿Brigham妇女医院研究人员的身份发表于 1997年5月的《癌症原因控制》(Cancer Causes Control 1997 May;8(3):518-23)的一篇论文(《基因与环境的联系:为什么中国提供了特殊 的机会》)明确说:"由于中国的人口特性和巨大规模,中国人口为人类基因的 研究和利用生物技术最近的革命的能力提供了一种独一无二的资源。中国为复杂 疾病的基因研究提供了一种非常的群体,理由如下:(1)13亿人口的资源使得 获得大量有着稀有(和常见)疾病的实验对象成为可能;(2)许多地区保留了 相对的基因同质性;(3)分层清楚;(4)城乡之间和地区之间环境因素和疾病 发病率反差都很大;(5)家庭成员都在一起;(6)流行病学研究成本划算。" 相比之下,徐希平提供给中国的,是独一无二的吗? 美国千年制药公司仅仅因为可以接触安徽的DNA资源,便在哮喘病等几个基因研 究项目上获得投资一亿多美元。它的CEO坦诚地说:没有安徽的项目,他们没 有今天。 而中方的所得与中方的付出相称吗? 现在美国一家药物公司工作的中国朋友(也是博士)告诉我们:在小分子药物 的研发合作中,如果有人提供样本(一般说1克左右)及其化学结构,一旦该化 学结构最终被FDA(美国食品药品管理局)批准上了市,样本提供者至少可提 成销售额的3%--5%。他以前的公司据此获得成功,他们从一超级大公司提取17% 的销售额,1998年该药的销售额为12亿美金。公司的许多员工的"五子登科"项 目,全仗着这17%的提成。一旦一个疾病基因被克隆出来,这个价将会是闻所未 闻的天价。如果徐希平的项目最终在北美获得了成功,大别山的农民得到了什么 呢?难道只是为人类治疗此病作了无偿的宝贵贡献? 在采访中,我们有一个强烈的感觉,就是哈佛的这些基因研究项目,从样本筛 选到采集,离开我们几十年建设起来的几级农村医疗卫生保健网,是不可能的。 这应当是中国方面的一笔巨大投入。但是中方参加项目的很多人却认为"我们没 投什么钱"。持这种看法,能坚持中方在合作中的平等互利吗? 相比之下,哈佛项目的调查采样虽然依赖这一庞大的网络,但是,哈佛公共卫 生学院新闻办公室主任骆宾·赫曼就《华盛顿邮报》报道发表的声明说,哈佛" 对中国政府为其公民提供的健康服务不承担责任"。这公平吗?《人类基因组宣 言》要求生命科学领域中同发展中国家的合作要有利于发展中国家在科学上受益, 分享数据和成果。按赫曼女士的这种态度,中国的利益能得到保证吗? 我们支持基因研究领域的国际合作,我们期望我们国家的基因研究突飞猛进, 不亚于国人盼望我们的体肓健儿在奥运会上披金挂银。但是,正如竞技体育不容 兴奋剂玷污一样,基因研究也不能以牺牲公众的知情权和国家的根本利益为代价。 [作者注:此稿与《了望》发表的略有不同,修正了个别不确之处,又做了一点 补充。特此声明。] ———————————————— 【新语丝电子文库(www.xys.org)(www.xys2.org)】