◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇   什么是男子汉:基因本质和行为表象   饶毅   饮食男女,这些很平常的事物,其道理却不简单。比如,对于性别,我们不 仅不知道其起源,我们也不完全清楚有性繁殖的必要性,实际上,目前地球上就 还存在许多无性繁殖的生物。   性的生物学研究是一个很有趣的领域。低等有机体如属于原核生物的细菌就 有了性别。不同有机体确定性别有不同方法,从分子基础到生物行为都不是一样 的、也有不固定的。有些生物的性别因为温度或者湿度不同而不同,有些雌雄同体, 有些生物主要由父亲负责带小孩,等等好奇现象,所以人类的性别及其有关机制和 行为都只是万千生物状态的一种。   决定男子汉本质的染色体及其怪异特性   这里主要介绍男子汉的原理研究。人类世界里,多种文化和社会有较长期的 历史对“男子汉”有特别的称呼和解释。不过,对“男子汉”的生物本质的理解 还不到50年。虽然对其它生物的性别了解的时间要长一些,可是对人类男性决定 的关键Y染色体是到1959年才发现;到2003年,科学家们测出人Y染色体的DNA序列。 对男性的基因研究不仅有些结果有趣,还出现过一个科学家在研究过程中敢于承 认错误,并继续不断研究的故事,表现出符合一般传统定义的“男子汉” 行为。   每个正常人几乎全部遗传信息都存在于细胞核的46条染色体里(线粒体里面 还有少量)。这其中44条没有性别差异,称为常染色体,而剩下两条是有性别差异 的性染色体:一条是X,一条是Y。女性有两条X (记为XX),男性有一条X,一条Y (XY)。在进化过程中,X和Y是来源于常染色体,最初X和Y没有差别,而以后Y特 异化,能够确定雄性,并且以后还从X得到一些基因。所以要简单说,也可以说是 男性起源还依赖于女性(而不是圣经上所谓女性来源于男性一根肋骨),不过,人 类用的这套性别系统,不是首先起源于人类、而是几亿年前(在还没有人的时候) 起源于低等的动物。   人(和哺乳动物)的Y染色体还要其它怪异特性。把Y和其它染色体粗粗比较起 来,它好像是一个总要“出人头地”的显性染色体:只要有它,不管有没有X,都 是男的。而相比而言,有没有X不能完全确定性别,还要看有没有Y,好象X要看Y 的脸色似的。Y染色体又是自私的,它的主要目的是使自己传代,而不太照顾其 它染色体。Y的存在只对Y自己重要,而其它染色体却都对集体有积极贡献。包括X 在内的所有其它染色体在男女两性都存在,母亲的X染色体既可以传给儿子也可以 传给女儿,而只有Y染色体拉帮结派: 只在男性里面有,只从父亲传给儿子。   Y是唯一一个对个体生存不必要的染色体,人如果没有X,或者没有其它任何 一对常染色体,人出生不了、在胚胎期就会死亡。而没有Y染色体却对个体生存没 有关系,比如女性都没有Y,却照样可以健康长寿。其它染色体一般互相依靠, 但是它们不依靠Y染色体。   Y染色体是最不合群的染色体。所有其它染色体都有遗传物质互换(重组):常 染色体44条是配成22对,每对之间有DNA重组。X染色体在女性配对也可以重组。 只有Y染色体特殊,它只存在于XY这样的场合,而它却在绝大部分区域不能和X重组。 有重组可以使染色体上出现坏的突变后容易被进化选择来淘汰,从而保持染色体 的“活力”。可是,在进化过程中,Y染色体为了保持它所特有的决定男性的功 能,它的重要区域和X染色体重组率减低到没有,这样Y染色体不能有效地更正错 误、不断出现缺损,到现在人类Y染色体除了末端很少一段可以和X染色体重组以 外,绝大多数区域的Y染色体都不能和X染色体重组。结果是现代人的Y染色体已经 比X染色体小很多了。   Y染色体依靠其它染色体、却既不和其它染色体有一样规模的重组、也不顾 其它染色体的意见。在一定意义上,可以说Y染色体好象是个寄生虫似的。   寻找决定男子汉的基因本质   1959年生物学家发现Y染色体决定人(和老鼠)的男性特征后,人们就想知 道Y染色体上面有什么特定区域、特定基因是决定男子汉的关键。到1975年, Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关。这 个假说流行近10年,到1984年被McLaren等证明是错的。   80年代美国麻省理工学院的佩基(David Page)领导的实验室用现代分子遗传 学方法寻找确定男性的基因。1986年他们发现Y染色体上一特定小段含有决定男 性的基因。1987年他们认为这段里面一个特定的基因ZFY是决定男性的基因。这 个结论的关键一步是靠一个病人的情况来确定的。这个病人表征是女的,可是染 色体看上去是XY(不是正常女性的XX),原来她的Y染色体有异常:佩基等发现 她的Y上面有一小部分缺失,他们推断这个缺失就应该包含了决定男性的基因,因 为缺了这样的基因,即使有Y染色体的其它部分,也不能产生男性特征。佩基等 在对应于这个缺失段的正常男性Y染色体发现了ZFY基因。这个结果发表后,引起 很大兴奋。随后几年,他们和其他一些人在人和其它哺乳类甚至鸟类做了多个实 验,结果虽然不能证明,但是和ZFY就是确定哺乳类男性基因的结论是一致的。 有许多学校和大小不等的科学会议都请佩基去演讲、介绍他们的工作。   在一阵热闹中,澳大利亚的Sinclair实验室1988年有一个和其他人不一样的 发现:袋鼠类的ZFY基因不在Y染色体上,而且根本不在性染色体上,而是在常染 色体上。这个结果可以是因为ZFY不是确定男性的关键基因,也就是说,佩基提 出的得到当时许多结果支持(但没有证明)的结论是不对的。但是,这个结果也 可以是因为袋鼠类不用ZFY来确定性别,已知动物性别确定机制在进化过程被发 明过好些次,每次机制是可以不同的,比如果蝇的Y染色体没有确定雄性的基因。   ZFY到底是不是哺乳类男性的决定基因呢?1990年,澳大利亚女科学家 Marshall Graves 和英国的Lovell-Badge两个实验室发现另外一个基因SRY。这 个基因最终有多个证据表明是决定男性的基因,比如:如果XY的人其SRY基因一 个关键碱基突变,就会变成女性,如果把SRY基因导入本来应该是雌性的老鼠, 可以使她变成雄性。   那么,佩基的ZFY是怎么回事呢?原来,他们资料来源的病人比较特别,她 的Y染色体不仅在佩基1987年看到的区域有缺损,还在另外一个区域有缺损,而 后一个区域包含了SRY,她的SRY缺损是变成女性的原因,而佩基1987年发现的ZFY 是在另外那个缺损区域,ZFY虽然缺损了,但这不是她变女性的原因。这样一个坏 了两段的病人比较少,分析一个区域后就做结论,让研究走了弯路。   受挫折以后的男子汉   一个被科学界和一般社会重视的结论,被证明是错误的,对科学家来说,一 般不是很好受。其后许多年,佩基从学术界邀请的“热门”人物,有相当的降温。   但是,佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先,佩基实验室1990年不是 坚持错误,而是自己报道出错的原因(两个缺损中他们先扑向了一个错的)。其 后,他们开始的其它研究,特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始,他们 发表人类Y染色体的小段图谱,2001年发表全部图谱。   2003年6月19日, 佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们,发表了 Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于 一般人包括一般生物学家来说,常常没有什么趣味,而Y染色体测序结结果也许是 迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家 从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。   Y染色体上95%是男性特异区域,里面含和男性有关的基因,通共有156个转录 单位,有78个编码蛋白质的基因,最后是27个完全不同的蛋白。约10%的基因是近 几百万年才从X染色体移到Y染色体上来,还有20%是更早以前来自于X染色体,其余 是一些回文结构。象中文诗词玩文字游戏一样,DNA的回文也是顺过来和倒过去读 都是一样的序列。佩基等发现Y染色体的男性特异区域重复有回文结构,这是以前 科学家们没有预计到的。在技术上,重复结构给测序带来很多困难。在科学上,这 些重复回文结构的发现对于理解Y染色体有很大帮助。   我们提到,Y染色体特怪,不和其它染色体进行DNA重组来交换遗传物质的。不 重组导致遗传物质缺乏活力,不断积累坏的突变、又不能有效获得好的变化。这 是Y染色体不断走向灭亡的主要原因之一。佩基实验室的研究发现:Y染色体重复 有许多回文结构的序列,并且这些重复的回文结构有DNA重组能力(具体说叫“基 因转换”),Y染色体自己的一段和另外一段之间进行重组,这样靠自我重组来获得 活力。这是第一次知道Y染色体在其男性特异区域有重组,以前这段DNA被称为非 重组区域,现在也就改名叫男性特异区域了。这个自我重组能力是进化过程中Y用 来自救的重要机制。大规模的基因转换在每一代男孩出现,是新发现,而且猜想常 染色体和X染色体上说不定也有些区域有基因转换,给其它染色体也可能增加“活 力” 。   Y染色体的命运:灭顶之灾   也许可以把Y染色体比喻成最不懂事的少年。和人类所有的其它染色体相 比,Y是最年青的,它也将会是最早消亡的染色体,也就是说:Y是最短命的染色体。   在进化过中,动物低等到一定程度以前没有我们人类这样的Y染色体,比如果 蝇虽然有Y染色体,它却和人类的Y没有关系,而且也不是决定果蝇性别的原因。果 蝇性别是靠比较X染色体和常染色体的比率来确定的。人类所用的Y染色体,是大 约三亿一千万年到一亿七千万年前开始和X染色体有不同。那时是在鸟类出现以 后。大约一亿七千万到一亿三千万年前,本来用于脑发育的SRY基因被Y染色体窃得, 开始被专门用于确定男性。以后因为Y染色体的自私行为,为了保持和巩固男性特 异的基因,不断压制这个区域和其它染色体的重组,导致整个重组能力下降,下降 以后不能有效更正出问题的DNA,使DNA不断变坏和缩短,而且本来全世界的Y和X比 起来就是低于一比三的劣势,能活动的范围小。几个原因综合起来,结果是Y染色 体为了男性这一项而固执蛮干,其它基因和序列不断减少,到现在Y和它的”同伴” X染色体比起来大小已经差的很远了:人X上有约一千五百个基因,Y上面不过几十 个基因。有朝一日Y染色体会失去决定男性的基因SRY。在有些鼠类动物,事实上 SRY基因已经没有了。照它我行我素的行为,可以预计整个Y染色体也可能会消亡。 2002年澳大利亚女科学家Marshall Graves推算:人类Y染色体灭亡的时间不出一 千万年。   佩基等发现Y有自我重组以后,Y染色体灭亡的速度肯定要比以前预计的慢,有 位美国男科学家Hawley赶快说:Y染色体消亡是大大夸张的谣言。不过有疑问是:Y 的自我重组效率一定能高到成功改变它终将灭亡的下场吗?   综合起来,可以比喻说: Y染色体貌似强大,要自己单独决定性别,是因为它实 际上“心理”不安,怕灭亡。而Y染色体的不合群、不和X重组、专顾自己的自私 行为又正好是它灭亡的原因。Y只好用自我重组来试图挽救自己的命运。   不过如果没有SRY或者Y染色体全部消亡后,人类就会免遭男性存在的骚扰吗? 如果有人抱这样的希望,可要失望了。预计即使SRY没有以后,会有其它基因来决 定男性,而现在的Y染色体没有以后,可以有其它的染色体或者机构来确定男性。 所以如果人类能够度过没有Y染色体带来的灾难的话,那将有极大的变化,出现种 属变化,也就是说那以后的“人”,和我们现在的人,不是同一种属了。   最后得说明,本文对男子汉这样的词汇完全沿用传统定义,需要得到现代男女 平等主义者的谅解。说佩基勇于承认错误,而且坚持研究的行为是男子汉的行为, 不是暗示女子不会有这样的行为,只不过是作者没有创造新词汇的能力而偷懒借 用传统词汇而已。最后附带一个关于比较动物基因组的笑话,说是如果比较DNA序 列,那么男人和女人的差别可能要大于男人和男猩猩的差别,不过数量的差别,也 许没有质量的差别重要:不在于差多少,而在于差别在哪里。不相信这个说法的男 人可以和雄猩猩相处一定时间,如果发觉比和女人相处更容易,发个什么文章、吸 引人们的口头引用率可能不会低。   Jacobs PA and Strong JA (1959). 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Cell 113:825-8.   2003年1月23日   (《南方周末》2004年2月19日以《男子汉:基因本质及灭顶之灾》为题发表 删节版) (XYS20040227) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇