◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇   愚公移山找“夸蛾”   2005年08月10日中国青年报   本报记者 林蔚   夸蛾———愚公移山故事中的大力士。他被愚公的诚意感动,由玉皇大帝派 遣,替愚公实现了移山的心愿。   每天进实验室,丁昇都会先去跟那些可爱的鼠精灵们打个招呼。炎炎夏日, 干净舒适的培育室里,娇贵的小鼠们享用着空调,惬意地玩耍。一群小白鼠中, 几只粉嫩粉嫩的小鼠如明星般漂亮醒目。丁昇打开荧光灯,粉粉的小鼠立刻通体 呈现出幽幽的红光,成了一只小红鼠。   第一次发现小红鼠的情景,始终令丁昇难忘:“小鼠培育室管理很严,但一 听说小红鼠诞生了,我和吴晓晖立刻兴奋地冲了进去,狂拍了一堆照片!”   丁昇用最快的速度把照片传给了远在美国耶鲁大学的导师许田,他兴奋地喊: “找到了!我们找到了!”   他们找到了解读基因天书的一把钥匙———源自飞蛾的PiggyBac(PB)转座 因子。利用这个钥匙,丁昇和复旦大学发育生物学研究所的同事们在世界上首次 创立了一个高效实用的哺乳动物转座因子系统,为大规模研究哺乳动物基因功能 提供了新方法。   丁昇和他的宝贝小红鼠为此将登上8月12日出版的国际顶级生命科学杂志 《细胞》(《CELL》)的封面。据悉,这是我国科研成果首次登上该杂志的封面。   寻找钥匙   寻找解读基因天书的钥匙,一直是各国科学家致力解决的一个难题。   论文另一通讯作者、复旦大学副教授吴晓晖介绍说,基因突变是最基本的基 因功能研究方法。   例如,科学家可以通过患者,发现相应的突变基因,从而初步了解该基因的 功能。但这种方法比较被动,耗时费钱。因此,科学家们还使用一些基因诱变手 段,破坏动物实验对象的基因,通过基因变化后生物体的相应变化来了解基因功 能。最常见的方法之一是基因剔除。如将小鼠的某种基因剔除后,小鼠没长出耳 朵,就可以判断该基因是影响耳朵生长的基因。但是基因剔除通常需要先在体外 培养胚胎干细胞,将干细胞中的靶基因剔除后,再移植入体内发育为基因剔除小 鼠。这种方法技术要求高,周期长,费用大且效率低。   人类共有3万多个基因,哪些基因具体负责哪些功能,靠传统的基因解读方 法来了解,道路漫长而遥远。能否找到一种有效的新办法,提高基因的解读速度? 各国科学家都在努力研究中。   转座因子成为目标之一   吴晓晖介绍说,所谓转座因子,就是能将自身移动(转座)到基因组内不同 位置的基因载体的统称。它好比是一个智能机器人,可以插入基因导致突变,从 而使科学家了解各个基因的功能;也可以携带外源基因插入基因组从而培育出各 种转基因生物。   1983年,麦克林托克(McClintock)因首先从玉米中发现转座因子而获得诺 贝尔奖。此后,转座因子成为很多生物宝贵的遗传分析工具。复旦发育生物学研 究所所长、美国耶鲁大学遗传学系副主任许田说:“在动植物中大约存在几千种 转座因子,但是大多数的转座因子在生物进化过程中失去了转座活性,因此科学 家们一直尝试建立高效的哺乳动物转座因子系统。”   许田和吴晓晖共同领导的研究小组开始设想在小鼠体内插入转座因子诱变基 因的方法。   “选择小鼠是因为研究发现,人类和老鼠在基因方面有很多相似之处。”许 田解释,“他们都有大约3万条基因,99%的人类基因都能在小鼠中找到同源基 因。可以说,小鼠是一种在身体和基因方面近似于人类的哺乳动物。加上它们繁 殖力惊人,出生后约40天即可交配繁殖,因此老鼠完全能充当‘取之不尽’的人 体实验代用品。”   但无数的实验都失败了。   丁昇已经不记得此前他们做过多少个实验了。作为此次封面文章的第一作者, 这个26岁的复旦三年级研究生格外受注目。有一种PB转座因子的转座工具就是以 丁昇的名字命名的,但他却诚恳地说:“我首先要说明的是,这是一项集体研究 成果。”   2002年,师从许田的丁昇接下这一课题,开始了繁琐的探索之路。周末假日 都泡在实验室里,尝试了各种方法,做了无数个实验,都失败了。丁昇气馁时, 许田和吴晓晖就给他鼓劲加油,分析失败原因,重新设计实验。   许田在研究所里有一句名言:“要跟科研谈恋爱,感情培养起来了,你就会 奋不顾身地投入。”这句名言在丁昇身上果然发生了作用,在不断磨合中,他爱 上了课题,爱上了科研。   “在过去30年中,集中全世界科学家的力量,才做了10%的人类基因检测。 要真正能解读人类3万条基因,要靠全新的方法上的突破,这是我们愿意前赴后 继不断研究的原因。”许田说。   锁定夸蛾因子   “我们当时有一个信念,一定能在小鼠里面找到这个东西。”吴晓晖认为, 这个信念,让研究所的同仁们坚信,一定有成功的一天。失败累积了各种经验, 研究组后来把目光落在了源于飞蛾的PB转座因子上。而正式设立PB转座因子课题, 是两年多前的事情。   目标锁定PB转座因子后,研究组重新尝试不同方法,并根据不同方法设计新 的实验。这时,丁昇尝试把携带红色或绿色荧光蛋白的PB转座因子插入到小鼠的 生殖细胞中,和正常小鼠交配。   母鼠终于怀孕了,生出的小鼠通体发红。研究人员惊奇地发现,在一堆红红 的初生小鼠中,有几只小鼠红得发紫!   丁昇和吴晓晖立刻兴奋地冲进培育室,荧光灯一打,小鼠发出幽幽的红光, 红色荧光蛋白基因转进去了!   研究组不敢掉以轻心,按捺下惊喜,继续通过各种分子遗传学方法,慎重地 作进一步的鉴定和认证。他们终于发现可用PB转座因子培育转基因小鼠,为小鼠 及其他哺乳动物建立新的转基因技术体系。同时,PB转座因子可在人等哺乳动物 的细胞株中高效导入基因并表达稳定,为体细胞遗传学研究和基因表达提供了一 个高效、便捷的新系统。   许田给PB转座因子起了个寓意深刻的中文名字“夸蛾因子”。   他讲述这个愚公移山故事中的大力士时,打趣地说:“复旦发育生物学研究 所的同仁们都有愚公般的执著,所以被我们发现了‘夸蛾因子’。”   在“特区”里再接再厉   自从找到PB转座因子这个钥匙,现在两个人3个月内就能培养出70个基因突 变的小鼠。而此前,这项工作的效率是两个人一年培育出两个基因剔除的小鼠, 为此,《细胞》审稿人高度评价这项工作“是里程碑式的发现,将可能在世界范 围内改变小鼠遗传学研究,并有用于人类基因治疗的前景”。兴奋是短暂的,研 究所的科研人员显然没让自己沉浸在兴奋中太久。吴晓晖谨慎地表示:“我们只 是掌握了基因的突变症状,要确定其功能,接下来还有大量研究要跟进。”   目前,科研人员正在肿瘤、衰老、自身免疫疾病、尺寸调控等方面展开研究。 研究所也准备建立一个1万余笼的小鼠房,扩容实验对象的数量,以便对更多基 因功能进行了解。同时建立多种疾病模型,寻找疾病机理及药物靶点,发展创新 治疗手段和新型药物。复旦发育生物学研究所大规模的“小鼠功能基因组计划” 已经启动。   许田认为:“这将可能为人类疾病的基因治疗提供新途径。也将为生物工程 和生物医药产业提供巨大的机遇。”   “在耶鲁,你的左邻右舍都在奋力科研,身在其中的人会不由自主地被感 染。”许田认为,“国内目前埋头科研的氛围,因各种原因,还比较薄弱。”发 育生物学研究所是复旦专门开辟的一个特区,研究所里没有每年发表多少论文的 考核指标,研究生们也没有具体的数量考核标准。“这样,我们才能静下心来钻 研高难度的课题。有了对科研的坚持和热爱,我们在中国同样可以作出世界一流 的成果。” (XYS20050811) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇