◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇ 如何准备在《新英格兰医学杂志》上发表论文 ——《新英格兰医学杂志》总编辑Jeffrey M. Drazen博士２００５年４月７日 在京演讲报告 来源：《中国医学论坛报》 《中国医学论坛报》和《新英格兰医学杂志》都是重要的医学信息的来源。 对于我和我的同事，《中国医学论坛报》总编辑照日格图而言，我们的任务是发 现最优秀的临床研究方面的成果，并对他们进行客观公正的报道。 我认为临床医师对医学期刊工作的了解是很重要的。为了便于大家更好地 了解我们的工作，我想举最近在我们刊物发表的４篇论文作为例子，来说明这个 问题。 论文对疾病的诊断或治疗产生重大影响 第一篇论文是２００５年３月发表的，论文的题目是“在阿司匹林和纤维 蛋白溶解（溶纤）疗法的基础上加氯吡格雷治疗ＳＴ段抬高的急性心肌梗死病 人”。这项临床试验纳入了３４９１例心电图有ＳＴ段抬高的急性心肌梗死病人。 病人被随机分成两组，一组接受安慰剂，一组接受氯吡格雷，７５ｍｇ／ｄ，同 时还接受纤溶药物和阿司匹林。病人接受治疗２～８天时，接受冠状动脉造影。 这项研究的主要疗效终点是梗死相关动脉闭塞、心梗复发或死亡组成的复合终点。 治疗３０天时对氯吡格雷组和安慰剂组进行比较。 结果显示，３０天时，安慰剂组大约１３％的病人达到复合终点，而氯吡 格雷组达到终点的病人数显著低于安慰剂组，两组比较有显著性差异，Ｐ＝０． ０３（图１）。根据年龄、性别、心肌梗死部位、溶纤药物的类型等对病人进行 分层后，亚组分析也显示氯吡格雷治疗有益。 我们为什么刊登这篇论文？因为这篇论文说明了在一种常见疾病（急性心 肌梗死）中，氯吡格雷治疗可以使梗死相关动脉闭塞、心梗复发或死亡这些事件 发生的危险减少。 论文为临床实践提供了明确的方向 第二篇论文是由香港中文大学的一组研究人员撰写的，论文的题目是“氯 吡格雷与阿司匹林加艾美拉唑相比，防止溃疡复发出血的效果”。研究的设计是 非劣效性，即所研究的治疗方法不劣于原有的各种疗法。研究者对因服用小剂量 阿司匹林（预防心脑血管疾病）而导致上消化道出血的病人进行胃镜筛查，如果 病人有幽门螺杆菌感染，则接受相应的治疗，所有病人都接受质子泵抑制剂治疗 以促进溃疡愈合。治疗８周后再次进行胃镜检查，如果溃疡已经愈合，则可将病 人纳入研究。将符合纳入标准的病人随机分为２组，一组病人接受７５ ｍｇ氯 吡格雷，一组接受８０ ｍｇ阿司匹林加艾美拉唑２０ｍｇ，每日２次。治疗持 续１２个月，然后对两组进行比较。 结果显示，氯吡格雷组１２个月期间溃疡复发出血的累积发生率为８． ６％，阿司匹林加艾美拉唑组为０．７％，Ｐ＝０．００１（图２）。 我们为什么刊登这篇论文？因为这篇论文说明，氯吡格雷用于不同的临床 情况，其效果可能不同。对于急性心肌梗死，需要进行急性溶纤治疗，短期使用 氯吡格雷，可以使冠状动脉闭塞、心梗复发或死亡这些事件发生的危险减少。但 如果把它用于长期预防心血管事件，则可能影响溃疡愈合。因此，临床医师在使 用药物的时候，应该权衡获益和风险。 论文阐明了疾病的生物学原理 第三篇论文与前两篇论文有明显不同，前两篇论文为阐明各自的问题都纳 入了数百、甚至数千例病人，而这篇论文只涉及一例病人。它的题目是“表皮生 长因子受体（ＥＧＦＲ）基因突变和非小细胞肺癌对吉非替尼耐药”。 研究表明，ＥＧＦＲ对某些肿瘤的发生起一定作用。一些非小细胞肺癌病 人的ＥＧＦＲ发生ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２位点缺失突变，使ＥＧＦＲ总是处 于被激活的状态。吉非替尼可以使被激活的ＥＧＦＲ处于非激活的状态，因而对 肿瘤有治疗作用。这是１例７１岁的男性病人，他在２００１年５月被诊断为非 小细胞肺癌，对其经支气管镜肿瘤活检标本进行分析，发现存在ｄｅｌＬ７４７ －Ｓ７５２位点缺失突变。病人接受卡铂、紫杉醇、吉西他滨治疗，２００２年 ３月发现治疗失败。化疗失败后立即接受吉非替尼治疗，病情得到缓解。２００ ４年８月吉非替尼治疗也失败了，研究者怀疑病人的ＥＧＦＲ在原有突变以外又 发生了新的突变，所以进行了第２次活检。对活检标本进行分析后发现，ＥＧＦ Ｒ在原有突变以外确实发生了新的基因突变。对外显子２０的扩增产物进行亚克 隆分析发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷（Ｃ）到胸腺嘧啶核 苷（Ｔ）的改变（图３）。这种突变使ＥＧＦＲ重新处于被激活状态。 作者为了进一步证实第二种突变导致病人对吉非替尼耐药，又进行了体外 试验。Ｃ到Ｔ碱基对改变，在蛋白水平就是ＥＧＦＲ酪氨酸激酶功能域７９０位 点的苏氨酸被蛋氨酸取代（Ｔ７９０Ｍ），研究者将构建的Ｔ７９０Ｍ突变片断 转染到ＣＯＳ－７细胞内，用不同浓度的吉非替尼（从０到２．０μＭ）处理转 染的细胞，然后采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ方法，检测磷酸化ＥＧＦ Ｒ的表达情况。实验结果见图４。图４Ａ显示发生Ｔ７９０Ｍ突变的ＥＧＦＲ对 吉非替尼耐药，图４Ｂ显示，另外一种ＥＧＦＲ抑制剂ＣＬ－３８７７８５， 无论是对单纯的ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２突变，还是对ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７ ５２加Ｔ７９０Ｍ突变均有效。 我们为什么刊登这篇论文？这篇论文阐明了肺癌耐药的生物学原理。虽然 只有１例病人，但它为肺癌的新治疗方法提供了理论基础。 论文解决了临床上重大的有争议的问题 第４篇论文的题目是“在一项预防结直肠腺瘤的临床试验中，与塞来昔布 相关的心血管危险”。这项临床试验纳入了２０３５例结直肠腺瘤高危病人，病 人被随机分为３组，一组接受用安慰剂，一组接受２００ ｍｇ塞来昔布，一组 接受４００ ｍｇ塞来昔布。研究的目的是对２００ ｍｇ塞来昔布、４００ｍｇ 塞来昔布和安慰剂预防高危病人发生结直肠腺瘤样息肉的疗效和安全性进行比较。 在万络预防腺瘤样息肉临床试验（ＡＰＰＲＯＶｅ）中，接受罗非昔布的病人， 因心血管原因、心肌梗死或卒中所致死亡的发生率升高，以及默克公司主动将该 药从市场上撤出，促使这项有关塞来昔布类似临床试验的数据和安全性委员会， 决定组成一个独立的委员会，对这项试验的心血管安全性数据进行重新评估。结 果见图５。 纵坐标表示复合终点发生的概率，复合终点包括心血管原因所致死亡、急 性心肌梗死、卒中和心力衰竭。结果显示，每天接受４００ｍｇ塞来昔布的病人 ３．４％达到复合终点；每天接受２００ｍｇ塞来昔布的病人２．３％达到复合 终点；安慰剂组只有１％的病人达到复合终点，Ｐ＝０．０１。作者的结论是： 使用塞来昔布与下列终点组成的复合终点发生危险升高相关：心血管原因所致死 亡、急性心肌梗死、卒中和心力衰竭。这种危险升高与塞来昔布的使用剂量相关。 考虑到最近有人报道，ＣＯＸ－２抑制剂这类药物中的其他药物与心血管危害相 关，这些数据进一步证实，使用ＣＯＸ－２抑制剂可能使发生严重心血管事件的 危险升高。 我们为什么刊登这篇论文？就是因为目前使用塞来昔布这种药物的病人很 多，很多国家的卫生管理部门都非常关注这个药物的安全性，因而它是一个非常 重要的问题。 《新英格兰医学杂志》严格的审稿流程 下面我要介绍一下我们怎样从大量的来稿当中选中要刊登的论文。２００ ４年我们共收到稿件１２２９５篇，其中包括论著、读者来信、视点、医学影像、 文献综述、述评等。 首先，由我本人对所有投来的稿件进行审核。如果我认为一篇稿件不适合 在我们的杂志上刊登，就立即退给作者，建议改投其他杂志。这一过程大约要退 掉１０％的稿件。在这个过程中，经常被退掉的稿件往往是那些少见病例的病例 报告，论文并没有揭示疾病的生物学原理，仅仅是病例比较特殊而已。如果我认 为稿件值得进一步考虑的话，就把这些稿件按专业分配给特约副总编辑。我们编 辑部有９位特约副总编辑，他们都是当地的医学专家，他们的专业领域分别是： 心血管疾病、感染性疾病、肿瘤、胃肠病、围产医学、内分泌、门诊实践、卫生 政策和血管疾病。特约副总编辑阅读稿件之后，如果他认为论文有可能发表，就 把稿件交给同行专家审稿；如果他认为不可能刊出，就把稿件交给执行副总编辑。 执行副总编辑是编辑部的全日制工作人员，如果他也认同特约副总编辑的意见， 那么就退掉稿件，如果他有不同意见，就把稿件交给同行专家审阅。 　我们要求审稿人在审稿期间对稿件的内容保密，如果没有得到编辑部的许 可，审稿人不能复印稿件，不能把稿件给别人看。审稿人不能跟作者本人或别人 讨论他们的审稿意见。如果审稿人和论文作者有个人的、专业上或经济上的利益 冲突，一定要立即打电话告诉编辑部。２００４年我们共向审稿人发出了４３３ ５份稿件。我们要求审稿人在２周内审完并将稿件发回编辑部。按时审回的占５ ６％，逾期１周审回的占２４％，逾期１周以上审回的稿件占１５％。有３％的 稿件送审后再也没有返回，我们将这样的审稿人从审稿人名单里除掉，以后不再 找他审稿。 送审的稿件返回以后，论文最终是否发表，由我们的编辑决定，而不是由 审稿人决定。我们很重视审稿人的意见，但我们把他们的意见作为重要的参考， 而不是最终决定。举个例子来说明这个问题，我本人是内科医生，如果我管的病 人出现了外科情况，我要请外科医生来会诊，但外科医生的意见只能作为参考， 他不能立即把病人拉到手术室给病人做手术。最终病人是否转到外科接受手术， 还要由主管医生，即我本人来做出决定。 稿件经过审稿人评审后最终能否刊登，取决于以下四个方面： 第一，研究的内容必须是重要的。所谓重要是指，这项研究提出了重要的 问题，对这个问题的回答能影响我们的临床实践，也就是对疾病的诊断或治疗产 生重大的影响；或者能加深我们对疾病的生物学原理的理解。前面提到的第四篇 论文，即关于ＣＯＸ－２抑制剂的论文，所述那项研究告诉我们，这种药物的治 疗具有相当的毒性，而我们以前并没有清楚地认识到这种毒性。这种研究就属于 可能对临床实践产生重大影响的研究。 第二，研究要提供充足的有意义的信息。首先，论文的研究能补充我们现 有的资料，能够增添新的有用的信息；其次，研究的结论能够提供明确的方向， 例如，前面提到的第二篇论文，其结论就提供了明确的方向：氯吡格雷不应该用 于长期预防心血管事件，在这种情况下可以使用阿司匹林加艾美拉唑。最后，研 究的结论应得自研究本身的数据，不含有商业性或学术上的偏见。 第三，研究一定要有新颖性。所谓新颖性是指研究开辟了新的领域，或是 提出了新的治疗方法，或是解决了重大的有争议的问题。例如前面提到的第三篇 论文，用吉非替尼治疗非小细胞肺癌，出现第二种突变后，作者发现使用另外一 种药物针对第二种突变进行治疗，结果仍然有效，这就是提出了新的治疗方法。 第四，研究要符合伦理学要求。首先研究要获得病人的知情同意，其次是 使病人尽可能少地暴露于经受临床试验的危险当中。 审稿人在评审稿件时，我们要求他们对论文做出等级评定。分为Ａ、Ｂ、 Ｃ、Ｄ、Ｆ和不清楚６个等级。其中Ａ和Ｂ属于很好，Ｃ和Ｄ不算太好，Ｆ是很 差，还有一部分是不清楚，在我们退稿的论文中，对大约一半的稿件审稿人的评 定是很好，但我们并没有刊登。在已经发表的论文中，大部分论文审稿人的评价 都是很好，但是也有一些论文审稿人的评价不算太好。我们从来不因为一些小的 技术问题就决定退稿。有的审稿人对某篇论文兴趣不大，但如果我们从编辑的角 度考虑，对这篇论文很感兴趣，我们也会刊登。 《新英格兰医学杂志》严谨的编辑流程 送审的稿件返回以后，论文最终是否发表，一般由特约副总编辑决定。如 果特约副总编辑认为稿件可以刊登，他就把该稿件提交到特约副总编辑会议上讨 论批准。这种会议每周开一次（见图６）。对于特约副总编辑基本不考虑刊登的 稿件，把它放在日程上，但不对它进行更多的讨论。如果特约副总编辑建议刊登 他手中的稿件，但别人有不同意见的话，可能进行相当激烈的讨论。 我们在告诉作者最终决定之前，必须对稿件进行统计学审查。统计学审查 过程由专门的统计学专家进行，主要是审查论文采用的统计学方法是否正确。在 这个过程中，大约有五分之一的稿件被退掉。许多稿件被退掉的主要原因是他们 的终点指标是“软指标”，或称为“软终点”。例如，研究的主要终点指标是因 心肌梗死而住院，或因肺炎而住院，无论是对于心肌梗死，还是对于肺炎，医生 决定病人是否住院的标准不一定是统一的。对同一例病人，一位医生认为应该住 院，另外一位医生可能认为不该住院，这样即使最终得出的结果有显著性差异， 但其结论仍不可靠。 稿件处理的最终结果是，在接受同行专家审稿之前，有３５％的稿件被退 掉，同行审稿后有６１％的稿件被退掉，还剩下４％。其中０．５％的稿件需要 做补充试验；３％左右是我们有兴趣的，就是说准备刊登，但还需要做大量的编 辑修改工作；只有大约０．５％的稿件几乎不经过太多修改就能发表（见图７）。 我们退稿的主要原因包括以下几点，第一是论文的质量，论文的科学性有 问题。因质量原因而退稿大约占所有退稿稿件的４０％；第二是新颖性，研究的 科学性很好，但是类似的研究结果过去已经有人发表过了；第三就是专业性太强 的论文，质量很好，也很新颖，但是其内容属于很狭窄的专业范围，适合在专业 杂志上发表，不一定适合在综合性的医学杂志上发表，因这个原因而退稿也占３ ０％。 稿件在刊登之前，要反复进行修改，稿件在编辑和作者之间要往返３次、 ４次甚至５次。我想举例说明这个问题。例如，２００３年，我本人处理一篇稿 件，这份稿件讲的是在早产儿当中用高频通气的方法治疗急性呼吸窘迫综合征。 我给作者发ｅ－ｍａｉｌ，问她１３个问题，作者当天下午就回答了１２个，对 于剩下的１个问题，作者说还要查一下数据库，尽快给我答复，第２天那个问题 也得到了答复（我们对这样负责任的作者很满意）。另外一篇稿件描述由药厂主 办的一项研究。我给作者（用电子邮件）发信，２个星期都没有回音，后来我就 给他们打电话，接电话的人不是作者，他问：“你到底想要知道什么？”我想了 一下告诉对方说：“现在我已经知道我想要知道的一切了”。我们退掉了那篇稿。 ２００４年我们刊登稿件的总体情况（见图８）是：刊登论著２１３篇， 占投来的论著稿件的５％；读者来信９８２篇，占投来的读者来信的２６％；文 献综述发表了８３篇，占综述投稿的３３％，文献综述很多都是编辑部的约稿， 但即便是约来的稿件也要经过我们严格的评审，如果不符合编辑部的要求最终也 不予刊登。 我们的编辑们通过严谨的工作给我们的读者提供高质量和内容清晰明了的 论文。论文高质量及其内容清晰明了使得论文的内容值得信赖，论文内容值得信 赖加上来源的独立性和完整性，最后形成读者对我们的信任，而信任就是读者对 我们的最高评价。 《新英格兰医学杂志》的影响因子 影响因子是指过去两年当中，论文被引用的次数除以这两年内发表论文的 总数。影响因子是对学术期刊进行评价的一个重要指标。在图９当中，红色的曲 线代表《新英格兰医学杂志》，黄色的曲线是《柳叶刀》杂志，绿色的曲线是 《美国内科学年鉴》杂志，黑色的曲线是《美国医学会杂志》，蓝色的曲线是 《英国医学杂志》。《新英格兰医学杂志》的影响因子比这些杂志高得多（见图 ９）。在刊登论著的医学杂志中，《新英格兰医学杂志》的影响因子最高，比 《自然》杂志、《科学》杂志都高。 临床试验论文发表须先登记注册 最后谈一下临床试验的登记注册问题。国际医学期刊编辑委员会做出决定， 所有的临床试验，如果要向这些杂志投稿，发表研究结果的话，必须先进行临床 试验注册登记。这个决定最初是由十几家杂志的主编讨论后提出的，现在参加这 个委员会的有三百多家杂志，其中包括不少专业杂志。他们联合发出要求，临床 试验从一开始就要按照规定的方法，在规定的时间和地点进行注册。登记的方法 是在美国ＦＤＡ的Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ网站上免费登记， 登记的内容包括研究的题目、主办者、假设、设计、方法、关键性的日期、入选 病人的标准，研究课题的主要负责人。 我希望中国的医师设计和实施一些重要的临床试验。如果你们做出的临床 研究水平很高，可以把研究论文投给 《新英格兰医学杂志》，《新英格兰医学 杂志》有可能发表这些论文，让全世界都知道你们的研究结果。 现场问答 听众：我们看到《新英格兰医学杂志》上每期都有“病例讨论（ｃａｓｅ ｒｅｃｏｒｄｓ）”栏目，我们医院如有好的病例，能不能向您那里投稿？ Ｄｒａｚｅｎ教授：《新英格兰医学杂志》的“病例讨论”刊出频率为每 周一次，这个栏目一般都由麻省总医院提供，不考虑接受投稿。但有一个“解决 临床难题（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓｏｌｖｉｎｇ，刊出频率为每 月一次）”栏目可以接受投稿，但需要遵从本刊特定的写作格式（注：具体格式 可参见本报“新英格兰医学杂志专版”相关内容），这类稿件的刊出率约为１ ０％。 听众：如果发现或发明了一个新的诊断方法，在尚未来得及进行临床试验 前将其写成稿件投给《新英格兰医学杂志》，是否可以考虑予以发表？ Ｄｒａｚｅｎ教授：这需要根据该诊断方法的价值来决定，如果该诊断项 目为某一疾病早期诊断的重要生物标志物，且有充分的证据可以证明之，则可考 虑予以发表。 听众：《新英格兰医学杂志》文章的发表周期有多长？贵刊的文章录用率 非常低，如果一篇文章在投稿后不予发表，那么作者大概多长时间可以获知退稿 信息？ Ｄｒａｚｅｎ教授：文章的发表周期从数周至数年（最长为３年）不等， 在２００３年ＳＡＲＳ期间还曾有过２４～４８小时内刊出稿件（网上发表）的 先例。一般来说，从决定发表到正式刊登出来的时间间隔为１２周。至于退稿时 间，则与我在演讲中讲到的稿件流程相关。如果在初审时就未通过，那么很快就 能通过互联网获知退稿信息（因为我们目前都通过互联网接受稿件）；如果到了 送出去请同行专家审稿这一阶段，那么一般需要４周左右决定是否予以发表。 听众：您如何看待中药的疗效和临床应用价值？西方的临床试验大多应用 单一品种的药物进行试验或作为对照，而中药由于含有多种成分，因此很难进行 类似于西药的临床试验，您对此作何感想，有何建议？ Ｄｒａｚｅｎ教授：我本人对中药的了解很有限，但是我觉得中药的应用 价值是不容抹煞的，例如，我在查阅哮喘历史相关文献时发现，β２受体激动剂 被引入到西方治疗哮喘是在１９０８年，而中国人应用麻黄治疗哮喘已有数百年 的历史。 因此，我认为中药临床试验是很有必要且很有价值的。中药研究的关键是 解决方法学问题，即需要设计出能证明其疗效的并能被西方研究者所接受的比较 严格的方法，尤其是该方法要具有可重复性。我非常期待能看到关于中药的让人 信服的临床试验设计和结果。 听众：同为国际著名医学期刊，Ｎａｔ Ｍｅｄ和《新英格兰医学杂志》有 什么不同？ Ｄｒａｚｅｎ教授：在Ｎａｔ Ｍｅｄ每年刊登的文章中，约５０％为动物 实验文章，而《新英格兰医学杂志》刊登的动物实验文章数量仅为每年一篇或者 根本没有。我想这也许足以说明这两个期刊的差异。我们《新英格兰医学杂志》 非常欢迎临床试验方面的高质量的文章。 需要补充的一点是，许多动物实验研究所得出的结论和其所使用的思考方 式往往是不能应用于人类的，例如研究者可以在猴子身上进行ＳＡＲＳ冠状病毒 （ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）研究，但同样的试验却不能直接在人身上进行。 听众：如果有机会订阅一份期刊的话，那么您推荐订阅哪一份，是《新英 格兰医学杂志》，还是Ｎａｔ Ｍｅｄ等其他期刊？ Ｄｒａｚｅｎ教授：我本人此次中国之行，目的并不是为了促进《新英格 兰医学杂志》的发行，而是为了在中国经济飞速发展的同时，促进其医学、科研 等其他方面的发展。《新英格兰医学杂志》的网站已经向中国读者免费开放了很 长一段时间，因而对于中国读者来说，只要在有互联网的地方，打开ｗｗｗ．ｎ ｅｊｍ．ｏｒｇ网页，就能享受到跟全额订阅完全一样的待遇。当然，为中国读 者提供的优惠政策以后可能会取消，但据我所知，ＮａｔＭｅｄ就从未给中国读 者提供过类似优惠政策。 正如我在演讲中所说的一样，《新英格兰医学杂志》作为期刊，其办刊方 针是识别出好的研究工作，并将其公之于众，以便让更多人了解到作者以及作者 的工作。在《新英格兰医学杂志》上发表文章也许的确可以改变一个人的事业和 未来，但是，需要指出的是，真正改变一个人的事业和未来的并不是《新英格兰 医学杂志》本身，而是他自己的工作。如果您的工作确实很好，那么它必然会提 高您的知名度和影响力，改变您的事业和未来。 茅培英 整理 (XYS20050625) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.dyndns.info)◇◇