◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇ （载《东方早报》2003年12月10日） 　　2003诺贝尔化学奖：揭示生命通道的奥秘 　　峨渝 　　水占人体大约70%的成分。水和盐分是细胞正常生命活动的基础。人体细胞 通过溶解在体液中的盐分离子，完成多种基本生理功能。瑞典皇家科学院在10月 8日宣布，2003诺贝尔化学奖由两位美国科学家皮特·阿格雷和罗德里克·麦金 农分享，以表彰他们在阐明细胞通过细胞膜通道蛋白质转运水分子以及盐分离子 的研究中作出的重大贡献。 　　这是自1991年来诺贝尔奖第三次颁发给与细胞膜蛋白质有关的研究成果，从 一个侧面表明细胞膜通道蛋白质是当前生物学研究的前沿，也可以说是通向诺贝 尔奖的“通道”。细胞膜将细胞和外界环境分开，细胞膜本身基本不通透水，盐 以及其它极性分子，然而这些物质在细胞生理活动中，却经常需要被快速转移进 出细胞内外。嵌在细胞膜上的一类结构类似管道的膜蛋白质将这些物质从高浓度 向低浓度转运，也称为细胞膜通道。不同的物质通过不同的细胞膜通道进出细胞， 皮特·阿格雷的研究课题是水通道，罗德里克·麦金农研究的是离子通道。 　　虽然细胞膜通道是目前走红的研究对象，有关的研究历史却可以上溯到19世 纪中叶。提出细胞膜可能存在转运水及可溶性小分子通道假说的科学家之一奥斯 特瓦德（1909年因化学催化和化学反应速率研究工作获诺贝尔化学奖）通过在人 工膜上的实验结果推断，生物电现象可能由离子的跨细胞膜运动而导致。20世纪 早期的研究确定了细胞膜电压的本质是电化学现象，并产生了狭窄离子通道的假 说。1950年代，霍基肯和哈克斯里利用章鱼巨轴突神经元进行的动作电位经典实 验，证明细胞通过不同的选择性离子通道来传递电信号，他们因此获得1963年诺 贝尔生理学或医学奖。斯寇在1957年发现另一类细胞膜泵蛋白质，通过消耗能量 从低浓度向高浓度跨细胞膜转运物质。他由此获1997年诺贝尔化学奖。 　　同期的其它科学研究表明，水通过血红细胞的细胞离子膜通道快速转运，这 种水通道排斥离子和其它溶质。然而在1987年以前，人们没有分离出水通道蛋白 质，水通道的概念也有争议，连教科书都认为水能够直接以渗透方式通过细胞膜。 　　分子水平的细胞膜通道研究在1960年代后期出现进展。乙酰胆碱受体膜通道 蛋白质低分辨结构显示出细胞外的一个大漏斗结构通向一个狭窄的细胞膜通道。 1970年代末，奈尔和萨克曼发明了单通道记录技术，用于探测离子通道通透性的 细节研究，他们因此获得1991年诺贝尔生理学或医学奖。1980年代，科学家运用 单通道记录技术，结合克隆、突变表达等手段，在离子通道蛋白质的不同功能区 定位方面取得了长足进展，到1990年代中期，离子通道的选择性功能已经定位于 相当于通道“门”的区域。然而，只有通过分析原子水平的高分辩结构，才能真 正了解狭窄离子通道内部“门”的构造及其选择离子的机制。蛋白质分子高分辨 结构需要蛋白质晶体作为材料，由于技术困难，膜通道蛋白质很难结晶，原子水 平的高分辨结构一直无法取得。 　　1998年，麦金农的研究小组第一次成功结晶了青链霉菌的一种钾离子通道， 并用X射线晶体成像技术获得通道门闭合状态的高分辨结构。原子水平的高分辨 结构显示，通道内部形成一串钾离子特异结合位点，每个位点的形状刚好跟一个 水合钾离子相当，从而只有钾离子能够“排队”通过通道内部到达通道门。麦金 农实验室再接再励，随后陆续成功结晶多种钾离子通道，并于2002年发表了通道 门开启状态的钾离子通道的高分辨结构，在原子水平解答了离子通道的作用原理。 　　与此同时，多个研究小组在2000到2001期间发表了多种水通道的晶体高分辩 结构，其中包括第一个鉴别水通道的阿格雷实验室及合作者。1990年代初期，通 过对从血红细胞和肾小管分离出的一种未知功能膜蛋白质的分析，阿格雷意识到 这可能就是人们多年来寻找的水通道蛋白质。1992年，阿格雷实验室在蛙卵中引 入这种膜蛋白，观察到预期的蛙卵水肿。他们又将这种膜蛋白质置入人造磷脂膜 小泡，得到相似的结果。这些实验证实了这就是水通道蛋白质。从那以后，科学 家在大量生物细胞中发现了水通道，仅人体细胞就有至少11种水通道。 　　水通道的高分辩结构显示，狭窄的水通道仅选择性地容许单个水分子通过， 通道内壁带有正电，将水合正电氢离子排斥在外，同时通道内部的静电极性分布 使通行的水分子无法形成氢键，阻断了正电氢离子靠氢键进行通道内传递的另一 种途径。 　　在所有的细胞中都有膜通道蛋白质，它们选择性的快速转运及控制水、离子 和其它小分子溶质进出细胞，从而决定许多关键细胞功能，包括神经信号传递， 肌细胞收缩，心血管功能，肾脏中的水回收等。对膜通道蛋白质的研究有助于了 解细胞基本生命活动的机制，以及许多神经系统、肌肉、心血管、肾功能等方面 的疾病病理。麦金农的开创性工作建立了膜通道的完整机制模型，为新药的设计 研制提供了基础，其实验方法也为今后在其它膜蛋白质上的研究开辟了道路。而 阿格雷则出乎意料地发现了至关重要的水通道，同样为生理学和医学在生化研究 方面开辟了一个新天地。 　　在获得诺贝尔奖之前，麦金农已经在1999年获得号称“美国诺贝尔奖”的拉 斯克尔奖，早已成为声名显赫的科学家。早在大学时，他即开始做离子通道的实 验。麦金农一度认为医生才能开展真正的实验科学，为此他不顾恩师米勒的忠告， 大学毕业后，用了八年时间进行医学院学习及住院医生实习。此时麦金农认识到 实验室才是最适合他的发展天地，于是他重返恩师的实验室，废寝忘食学习八年 来的文献，很快赶上了最新学术进展。当时进行膜通道的实验主要通过电生理测 量手段进行，米勒和麦金农尝试用蛋白酶学来解释膜通道现象，进而运用研究蛋 白质的生化和分子生物学手段来研究膜通道，成功开创了运用突变技术进行膜通 道分子水平研究的新领域。麦金农因而被哈佛大学聘用，几年间他的实验室发展 成为有志于膜通道分子研究的年青学子所向往的圣地之一。 　　正当麦金农的实验室如日中天之时，他却改弦更张，转而从原子结构上研究 离子通道。当时所面临的有关离子通道的选择性机理等问题，麦金农认为只有原 子水平的高分辨结构才能回答，而高分辨结构所需的离子通道晶体极难形成，没 有人愿意花费资源进行合作。为此他抛开所有事务，专心从头学习X射线晶体成 像技术，从而招致了哈佛大学内部不少非议。麦金农毅然冒险放弃在哈佛建立的 事业和所有的下属、弟子，只带了一名博士后转到洛克菲勒大学另起炉灶。包括 他的恩师在内的同行都认为他自毁前程，然而麦金农坚信自己需要凤凰涅盘才会 新生。几年里他没有研究成果问世，潜心致力于通道结晶工作，最后终于再次一 鸣惊人，在膜通道研究领域重领风骚。纵观麦金农的学术生涯，可以发现他是始 终坚持理念，不断挑战自我的人。他两次开创科学研究新领域的傲世奇功，当选 诺贝尔奖实致名归，当之无愧。 　　虽然与麦金农分享诺贝尔奖的阿格雷不如麦金农那样大名鼎鼎，但事实上， 水通道在细胞中至关重要，与离子通道一起成为诺贝尔奖的题材正是相应成彰。 尽管阐明水通道机理的原子水平高分辨结构并不是阿格雷一人完成，但作为首先 发现水通道的人，阿格雷做出了最重要的贡献，是水通道研究的开山老祖。有时 候科学研究需要一些运气，阿格雷在恰当的时候作出了恰到好处的发现，获得殊 容也是顺理成章。 　　阿格雷中学时是个具有叛逆性格的少年，以奇装异服跟学校的着装规定作对， 化学成绩曾经为D。他对科学有偏执的热爱，虽然从约翰斯·霍普金斯大学医学 系毕业后做过临床医生，后来还是回到约翰斯·霍普金斯大学进行研究工作至今。 　　面对荣誉，阿格雷表现出大家风范。获奖消息公布后，阿格雷将功劳归于手 下做具体实验的年轻研究人员，称自己只是一个给大家煮咖啡的人。事实上，诺 贝尔奖也大多授予不事张扬的科学家。由于诺贝尔奖所带来的巨大荣誉和相当的 经济效益，不少自认有资格获奖的科学家和他们所在国的政府向评奖委员会大力 推销候选人。然而事与愿违，他们的行为损害了自己的获奖机会。日本政府几年 前专门成立了一个“信息办公室”，长驻评选诺贝尔医学或生理学奖的瑞典卡罗 林斯卡学院进行拉票活动，结果从那以后再没有日本人获得该奖项。1995年逝世 的小儿麻痹症疫苗发明者琼纳斯·萨尔克，也因为不遗余力的自我推销而终生与 诺贝尔奖无缘。对不少有诺贝尔情节的中国科学界人士而言，这应该是一面镜子。 (XYS20031212) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.freedns.us)◇◇