◇◇新语丝(www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org)◇◇   沉默的声音   李福洋   基因作为所有生命形式共同的语言密码,它储存了生命活动所需要的原始信 息,丰富多彩生命形式的呈现需要基因的确切表达。   基因信息的完整性和准确性不时地面临各种威胁,如多种化学毒物,射线, 甚至基因组复制中难以避免的出错,都可能会引起基因发生突变,很多突变会带 来有害的结果,当然更多的是不明显的影响,被认为是中性突变。   基因突变主要有4种形式(不包括染色体结构的改变,如转位):   一种叫“错义突变”,是只改一个“字”,变化只局限于突变位点的编码信 息;   第二种是因为插入或丢失一个碱基引起基因全文读法改变,从而意思变得面 目全非,这叫移码突变,因为基因就像一篇没有标点、没有停顿的文章,需要一 口气读下来,每三个“字母组合”表示一个字,任何一个插入或缺失都可以导致 全体组合改变。   第三种是“无义突变”终止突变,基因虽没有标点符号,但是在基因的最后 还是有一个终止句号,否则没完没了读下去,那叫通读,也乱了套了。终止突变 就是编码信息变成终止码了;这种突变的危害和终止的位点有关系,就像一篇重 要的报告,如果刚说几句开场白就停止了,那后果就比较严重。   最后一种是“同义突变”,就是说这种突变并没有改变原文的意思,只是换 了个“同义词”,因此被认为是“沉默的突变”,即没有表达任何异议。   长久以来,人们一直认为同义突变对基因的功能不会造成任何影响,因此被 认为是无害的,从来也不会把这种突变和任何疾病联系起来,在做基因组序列分 析时,也通常会把这种较为普遍的突变形式忽略掉。   一般而言,同义词并不影响意思的表达,但是我们可以联想一下,在某些具 体的语境下,选用不合适的同义词或许会削弱原意的表达,虽然不至于造成严重 后果,但有时可能会带来一些尴尬或误解,例子大家可以自己去举。近年来的一 些研究发现,同义突变虽然不改变基因的编码信息,但是会影响基因转录后的剪 切、加工;另外,miRNA(微小RNA)及其基因表达调节作用的发现,也让人们从 一个新的角度重新审视这种同义突变。由于mirNA对基因的表达调节是依赖对基 因转录产物mRNA序列识别,人们推测:这些同义突变可能会影响miRNA对调节对 象mRNA的识别和结合,从而改变基因的表达调节。   这样看来,中性突变可能并不中性,沉默也会发出“震耳欲聋“的“声音”。 最近发表在Nature Genetics上的一项最新的研究和发现给我们提供了一个生动 的例证。   故事还要从一种叫克罗恩氏病(Crohn’s disease)说起。这是个病因尚未 明了的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病,病理和症状都极其复杂,其中一种分枝杆 菌的细胞内感染被认为是一个重要病因。肠道粘膜上皮细胞可以通过吞噬作用清 除肠道内细菌感染,其中一个基因免疫相关鸟苷三磷酸酶基因(IRGM),(《PloS 遗传学》:科学家首次发现无功能性基因“复活” http://www.sciencenet.cn/htmlnews/2009/3/217100.html)扮演着十分重要的 角色。分子遗传流行病学调查发现,IRGM基因有一个同义突变(确切地说应该是 单核苷酸多态性SNP),即CTG 变成 TTG,同样都编码亮氨酸,但是仅仅这一个 碱基的细微突变,还不改变原意,却和克罗恩氏发病密切相关,尤其是在欧洲人 群中。当然,统计学上的密切相关还只是表面的联系,至于是否有必然的内在联 系,只有实验生物学才能告诉我们。   法国科学家Brest等研究发现,在肠道存在感染时,粘膜上皮细胞内一个 miR196(微小RNA,miRNA)家族成员的表达升高,他们从中鉴定出一些特异识别 这个存在变异的区域的miR196A和B,当然也只能识别原版未突变的形式,因此对 于突变形式的IRGM。为了证明这个突变确实让其逃脱了miR196的调控,他们将 miR196A人工构建和改造,把miR196上识别原始序列C的部分改成了识别T,然后 把这个改造过的miRNA导入细胞,结果他们发现,这个T突变形式的IRGM又恢复到 和正常版本一样的表达调控。   IRGM表达升高导致肠道粘膜细胞对细菌的吞噬增加,按说应该是有利的呀? 可是,俗话说,“心急吃不了热豆腐”, “吞”得太快,后续处理跟不上,导 致细菌在细胞内堆积,甚至存活下来,尤其某些特殊细菌,如分枝杆菌类的胞内 菌,后患就来了,这就是“欲速则不达”的道理。   这项研究为基因多态性(SNP)与疾病相关性机理的研究开辟了一个新的疆 场,让SNP不再局限于诊断意义,而是为进一步鉴定治疗性靶标提供新的线索。   沉默,有时不仅仅是简单的不说话,而是一种特殊形式的语言表达,甚至是 一种有着强烈穿透力的表达。 ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org)◇◇