◇◇新语丝(www.xys.org)(xys8.dxiong.com)(xys.ebookdiy.com)◇◇   传统方剂和药物开发   作者:苦丁山   中世纪时候,也就是大约咱宋朝末代皇帝(宋怀宗)那个时候,欧洲曾经流 传着一本无名氏写的医书,书名 De Secretis Mulierum (妇疾秘要),真实作 者不详,伪托作者是一位叫 Albertus Magnus 的僧侣。书中有许多玄而又玄的 秘方,比如:   “欲助妇人受孕并得男婴,需取雌兔之肠与子宫,风干研末,以酒冲服。尔 后取雄兔之睾丸,亦风干研末,月事末以酒冲服之。行房可孕男婴。又:取山羊 毛浸驴乳,系于妇人脐前,行房必得孕。盖因兔之肠与子宫性大热,热性于受孕 大有助益焉。”   您如果不是特别执着于浪漫思维方式的话,应该不难看出来,这种秘方跟 《本草纲目》里说戴个雄黄香囊就可以把女胎转成男胎是同一类东西,都是古代 缺乏科学研究方法的时候产生的巫医知识。   这种巫医时代产生的方子,绝大多数是因为缺乏严谨观察而产生的无效方子, 但是不能绝对。其中偶尔确实有一些有效的。这不奇怪,古人判断疗效,最大的 问题是依赖个案(那些纯粹出于臆想的神方我这里就不讨论了)。个案在绝大多 数情况下会让人误把偶然当必然,但是有时候碰好了,某个个案确实会是反映了 真实疗效,于是这个方子里就包含了真正的有效药。   即便如此,因为缺乏系统的研究能力,传统方剂仍然是很粗糙的,配方混杂 大量无用成分,适应症不准确,制药纯度难掌握,用量没有科学依据,毒副作用, 尤其是慢性毒副作用,几乎都是“尚不明确”。   所以,即使传统方剂里有一些是真有疗效的,也需要用科学的方法来剔除杂 质,从里面淘拣出真正的关键成分。   18世纪开始,欧洲文艺复兴引领了科学思维(“文艺复兴”并不仅仅是复兴 文艺。那时欧洲人是整个从黑暗时代里苏醒过来,恢复了思考能力)。科学思维 落到医学上,导致的就是人们开始用严格的科学方法来检验以往的知识,淘汰错 误,保留精华。于是人们从传统方剂里淘炼出一批有效药物。   说几个典型的例子:   洋地黄:1785年,英国医生威瑟灵从一个民间偏方出发,花费10年时间,淘 出一个治疗心力衰竭的有效药:洋地黄(内含有效成分地高辛)。   奎宁:17世纪中叶,西班牙传教士从秘鲁传统偏方中发现金鸡纳树皮确实有 治疗价值。1820年法国药理学家约瑟夫-卡文图从金鸡纳树皮里提纯出有效成分: 奎宁。   依米丁:17世纪中叶发现吐根树的催吐作用。17世纪末叶发现它对痢疾(阿 米巴痢疾)有治疗价值。1817年卡文图从吐根树里提炼出依米丁,疗效提高,副 作用减轻。   士的宁:马钱子里的有效成分。马钱子最早在印度有记载,主要做毒药。 1818年卡文图从马钱子里提炼出士的宁(马钱子碱)和毒性较弱的二甲马钱子碱。 1954年美国化学家罗伯特-伍德沃德成功合成士的宁,因此获得诺贝尔奖。   阿司匹林:1763年,英国牧师爱德华-斯通以“尝百草”的传统方式发现柳 树皮有退烧作用。1853年,法国化学家吉尔哈特提纯出柳树皮里的水杨苷,然后 用乙酰氯和水杨苷化合,生成胃肠道刺激大大减弱的乙酰水杨酸——就是阿司匹 林。   其他从传统方剂和动物、植物、以及矿物里提取的现代药物还有吗啡,筒箭 毒碱,莨菪碱(和它的消旋产品阿托品),古柯碱,,儿茶酚,药用炭,槟榔碱, 枸橼酸,胆酸,麦角碱,碘剂,谷氨酸,甘露醇,葡萄糖,紫杉醇,肝素,水蛭 素,香豆素,利血平,达菲。   还有一些其他的,不能一一列举,不过,有一族不能不提:抗生素。所有抗 生素都是从天然微生物(主要是细菌或真菌)里提取的。   看来,从传统药物方剂出发,确实可以挖掘出符合科学标准的现代药物 (“西药”)。   这自然让人想到一个问题:咱《本草纲目》和很多古籍里有很多方剂,是不 是也有开发价值?现在的偏方还有隐藏的珍珠吗?   没有了。   为什么?   因为“西医”早就做了全面检验。   “西医”的正确名字是“现代医学”。叫做现代医学,并不是说它是最近两 年才出现的。它是从17世纪开始发端,18世纪逐渐成型。您看上面几个例子就可 以看出,对各种传统药物的检视,是从18世纪中叶就进入高峰。从那时到现在已 经160多年。160年里,历代化学家和药理学家们什么东西没有检视过?上自四千 年前的古埃及莎草纸文献,下自当代丛林部落巫医传说,凡是有具体切实治疗目 标的方剂,早就检验完毕(那些治疗“邪魔附身”或是“肾亏”或是“寒体”之 类含糊概念的神方无从检验)。后来做的已经是超出现有记载,根据生物学和化 学原理来有系统的筛选各种分子。所以,您不用担心还有漏网的。   说到这里,有些同学可能想到青蒿素。   2011年,中国药物学家屠呦呦因为青蒿素研究成果而获得拉斯克奖里的"临 床医学奖"。这则新闻让拥戴中医的同学很兴奋,认为这是证明了中医的伟大。 其实,如果他们能了解一下屠呦呦的研发过程(并且能看懂)的话,就可以知道, 屠呦呦做的,跟威瑟灵或是卡文图没什么区别:都是用现代化学手段从植物里提 取有效成分。   我们简略回顾一下屠呦呦作组长的这个研究项目:   - 研究项目叫523工程。项目从1967年开始,跟所有药物探索过程一样,屠 呦呦的班子也是从古方入手,梳理出六百多种据称能治疗疟疾的草药。不过,最 后筛选出的并不是中医古籍说能治疗疟疾的青蒿,而是青蒿的一个表亲:黄花蒿。   - 屠呦呦班子先按传统方式,用黄花蒿煎汤,但汤剂无效。因为黄花蒿里的 有效成分超过60度就分解失效。经过反复摸索,1971年屠呦呦发现用低沸点 (34.6度)的乙醚可以提取黄花蒿里的有效成分。   - 确认乙醚可以提炼出有效成分之后,再用化学手段进一步分离黄花蒿汁里 的各种成分,逐个检验,精确认定单一成分,剔除杂质。   - 将分离出来的物质成片剂,但试用之后发现效果不理想。经过化学分析, 发现黄花蒿素溶解性差,所以片剂在胃肠道难以充分吸收,于是改用胶囊(胶囊 里的药物成分不压制,为粉末状,易于吸收),效果明显提高。   - 1972年3月试用在实验老鼠身上,证明有效。   - 1972年8月在21例疟疾患者身上进行临床试验,证明有效。   - 1973年将分离出的有效成分提炼出晶体。   - 1975年屠呦呦班子确定了青蒿素的化学结构。   - 1977年周维善等发现青蒿素中间体双氢青蒿素,从这种中间体产生的衍生 物,比如青蒿琥酯,溶解性更好,所以疗效也更好。   有几个细节,跟研发本身无关,跟政治有关。因为本文意在廓清药物研发的 基本概念,这些政治因素又跟流行的一些错误理解有密切关系,所以约略谈一下:   - 中医古籍里有青蒿和黄花蒿,但是只说到用青蒿治疗疟疾(错误结论), 没有说到黄花蒿有这个作用。所以康熙患疟疾,中医无法治疗,是用法国传教士 提供的奎宁治好的。屠呦呦班子起初确实参考了古籍,但用青蒿提纯,并没有预 期的疗效。后来是因为云南小组购买青蒿的时候,当地药农“把黄花蒿当作青蒿” 卖给研究小组,结果云南小组提纯出有效成分,这才意外发现了黄花蒿的抗疟效 果。   - 关于用乙醚提取而不是用水煎熬,这种提取方法,屠呦呦本应该可以早一 些想到。欧洲化学家在19世纪就知道提取动植物活性成分的时候,应该尝试各种 不同溶剂。而这种知识记载在所有药理书籍里,到屠呦呦的时代,这种知识传世 已经超过一百年。屠呦呦研发早期没有想到尝试不同溶剂,有可能是因为,他们 的研究,最初是从中医古籍入手,加上当时一些爱国情绪的熏染,结果思路无形 中受了局限,太拘泥于中国传统的煎熬方法,忘了现代药物开发中最常用的溶剂 提炼方法。   - 这个药,最初命名黄花蒿素,后来出于政治考虑,命名为青蒿素,这样可 以让读者感觉这种药自古以来就存在于中医古籍。取英文名的时候,是以蒿属的 英文名称 Artemisia 做词根,加一个表示“素”的拉丁词尾 “-in”,命名为 artemisinin 。就是说,英文命名不随青蒿也不随黄花蒿,而是变成了“蒿素”。 看来“咬定青蒿不放松”这种爱国游戏还是只能在国内自己玩。面对国际的时候, 含糊一点可以,直接改换物种还是没人敢做。   这个就是屠呦呦班子研发青蒿素的过程。整个过程都是现代药物研究过程, 包括化学分析和(相对粗糙的)动物试验、临床试验过程。   留恋中医的同学,常常有这样一种思维习惯:如果一个有效药是从一种天然 物质里提炼出来的,然后,这种天然物质在中医古籍里出现过,他们就把这种药 算做中药,至不济也可以说一句“我们祖先早就知道了”。   因为这种思维,他们会把青蒿素叫做中药,或者叫中成药。   其实,所谓“中药”或是“西药”,不是从来源判断的。看看前面给的例子 就应该可以注意到,不管“中药”还是“西药”,都是从动植物或是矿物里寻找 药物。所以,从来源判断中药西药是判断不出来的。中医古籍里记载过青蒿,外 国古籍里又何尝没有记载?论古老,古埃及人在四千年多前就在莎草纸医书里列 举了近千种药方。如果用古籍做依据,您得等古埃及人挑完了才轮到您去看看有 剩下的没有。因为,中医最早的医书,伪托黄帝的《黄帝内经》是大约两千年前 成书的。   区别一种药是“传统药物”(比如中药)还是现代药物(所谓“西药”), 判断依据不是看来源,而是看寻找药物的方法:那些被叫做“西药”的,都是现 代医学出现之后,科学家们用科学方法分析提纯,并且用科学方法检验过疗效的 现代药物。   而能叫做中药或是中成药的,都是没经过现代科学检验,只依据古籍记载的 药物。   中医的定义是什么?就是以中国古代医书记载的那些理论做依据来治病。不 能用科学来研究。一旦用科学检验,它怎么可能还叫“中”医?——科学是不分 国界不分人种的。基因研究已经证实,地球上所有人种都是非洲直立人的后代。 所以,用科学方法研究医学生理学,不论研究对象是黄种人还是白种人还是黑人, 得出的都是一样的结论。正因为如此,西方开发的药物才可以用来治疗所有人的 疾病,不分肤色不分人种。   “西医”这个词本来就是个错误命名。“西医”不是什么“西方的医学”, 而是人类通用的现代医学。不管是西方人还是东方人,只要你用科学方法研究医 学,得出的结果就是医学科学,而不是什么中医或是西医南医北医。   当然,如果您很爱国,也可以加个注解,说某项现代医学知识“是中国人研 究出来的”。这倒是不违背科学逻辑。但那那不是“中医”。那只是“中国人研 究出来的现代医学知识”。   (不过,我不建议您挂这种爱国标签。没实际意义的。往文献里一放,您这 个“中国人发现的”标签立马就会淹没在无数外国标签里。要爱国的话,别忙着 贴标签了。有那功夫,试试做点研究,真的探索出几条医学新知识。有贡献了人 家自然会敬佩您的。)   所以,中医不能引进科研方法。中医如果还想叫做中医,就必须恪守古籍, 以《黄帝内经》等等著作做依据。这就是中医的定义。   这个问题说清楚了,我们就可以知道,青蒿素不是中药,而是现代药物 (“西药”),因为它是用现代科学方法研制的。   您可能会想,虽然青蒿素不算中药而是西药,但是也很为国争光。那咱能不 能接着来,再从中医古籍入手,挖掘出更多的素?   这个,不是说绝对不可能,但是可以说很不现实。挖掘出青蒿素的523工程, 是一个政治工程。当时为了援越需要,倾国家之力,调集全国一流研究人员五百 多人,放下其他任务,全力以赴研究了5年,才研究出一个青蒿素。这种做法, 从行政上从经济上说都是很暴力的,类似战时运作。在正常运行的社会环境下, 这种做法根本无法重复。   所以,在青蒿素之后,屠呦呦没有开发出别的新药。   而且,中国不是只有屠呦呦。中国还有别的药物学家。   但是,从青蒿素以后,也就是从1972年以后,再也没有从古籍秘方里找到新 药的报道,尽管有这么一些人一直在努力。   (好吧,其实严格的说,青蒿素本身都不能算是从古籍里挖掘出来的。最多 只能算是因为523这个类似政治运动的工程,意外发现了黄花蒿的治疗价值。)   我不是说中国的药物学家无能。我只是说,古籍里的药物,有切实治疗目标 的,早就被检视完毕了。想出成果,需要向前看,不是向后看。   不用觉得遗憾。人类文明的发展速度是个指数增长的曲线。这句话是什么意 思?意思是,人类过去两万年里积累的知识,及不上最近这两百年的知识发展。 因为人类知识发展是越来越快,越来越复杂的。就医学领域来说,在18世纪之前 那几千年的知识,绝大部分都是陈腐过时的错误知识,该放下的就放下吧。今后 的研究空间比过去要大多了。往前看,前面不是没有课题可以研究,而是看您能 不能吃下这么大的课题。 ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys8.dxiong.com)(xys.ebookdiy.com)◇◇